[发明专利]对促红细胞生成素应答性细胞、组织和器官的保护、恢复和增强

说明书

本申请是申请日为2001年12月28日的中国专利申请01822949.2“对促红细胞生成素应答性细胞、组织和器官的保护、恢复和增强”的分案申请。 

根据35U.S.C.§119(e)(1)的规定要求专利保护2000年12月29日提交的临时申请no.60/259,245的优先权，该申请在此被全文引入作为参考。 

技术领域

本发明涉及对促红细胞生成素应答性细胞、组织和器官的保护、恢复和增强。具体地，提供了几种方法和组合物，用于通过全身或局部给予促红细胞生成素受体活性调节剂，如促红细胞生成素或修饰的促红细胞生成素，来保护或促进包括人在内的哺乳动物中在体内、原位或来自体内的促红细胞生成素应答性细胞、组织、器官或身体某部分的功能或存活力。 

背景技术

多年来，促红细胞生成素的唯一清楚的生理作用是控制红细胞的生成。最近，几方面的证据暗示，作为细胞因子超家族的一员，促红细胞生成素通过与促红细胞生成素受体(促红细胞生成素-R)的相互作用为媒介发挥其它重要的生理功能。这些作用包括有丝分裂、调节进入平滑肌细胞和神经细胞的钙流以及对中间代谢的影响。据信，促红细胞生成素提供补偿性应答来改善缺氧的细胞的微环境，并调节由代谢应激反应引起的程序性细胞死亡。虽然研究已经确定颅内注射的促红细胞生成素可保护神经细胞免受缺氧性神经损伤，但是颅内给药对于治疗用途来说是一条不切实际的和无法接受的给药路径，尤其对正常个体来说。另外，对贫血病人给予促红细胞生成素的先前研究已经断定，外周给药的促红细胞生成素不能转运到脑中(Marti et al.，1997，Kidney Int.51：416-8；Juul et al.，1999，Pediatr.Res.46：543-547；Buemi et al.，2000，Nephrol.Dial.Transplant.15：422-433.)。 

已经描述了各种修饰形式的促红细胞生成素，它们具有用来提高其分子促红细胞生成活性的活性，例如在美国专利5,457,089和美国专利4,835,260中描述的在羧基末端具有改变的氨基酸的促红细胞生成素。每个分子带有不同数量唾液酸残基的促红细胞生成素异构型，例如披露于美国专利5,856,292的；披露于美国专利4,703,008中的多肽；披露在美国专利5,767,078中的激动剂；在美国专利5,773,569和5,830,851中披露的结合于促红细胞生成素受体的肽；以及披露于美国专利5,835,382中的小分子模拟物。 

本发明的目标在于使用促红细胞生成素来保护、维持、增强或修复在原位的和来自体内的促红细胞生成素应答性细胞和相关细胞、组织和器官，以及输送促红细胞生成素或者携带结合的分子跨越内皮细胞屏障以便保护和增强远离血管系统的红细胞生成素应答性细胞和相关细胞、组织以及器官。 

发明内容

在一方面，本发明的目的在于使用促红细胞生成素来制备药物组合物用于保护、维持、增强或修复促红细胞生成素应答性哺乳动物细胞及其相关细胞、组织和器官的功能或存活力。在一个特别的方面，这些促红细胞生成素应答性哺乳动物细胞及其相关细胞、组织和器官由于紧密内皮细胞屏障而远离血管系统。在另一个特别的方面，这些细胞、组织、器官或其它身体部分分离自哺乳动物体，如计划用于移植的部分。作为非限制性实例，促红细胞生成素应答性细胞或组织可以是神经、视网膜、肌肉、心脏、肺、肝、肾、小肠、肾上腺皮质、肾上腺髓质、毛细血管内皮、睾丸、卵巢、胰腺或子宫内膜的细胞或组织。这些促红细胞生成素应答性细胞的例子仅仅是例证性的。一方面，这些促红细胞生成素应答性细胞及其相关细胞、组织和器官不是易兴奋的细胞、组织或器官，或者不是主要由易兴奋的细胞或组织构成。在一个特定的实施方案，使用上述促红细胞生成素衍生物的哺乳动物细胞、组织或器官是在不利于该细胞、组织或器官存活的至少一种状态下已消耗了或将要消耗一段时间的细胞组织或器官。这样的条件包括原位创伤性缺氧或代谢功能紊乱、外科手术引起的原位组织缺氧或代谢功能紊乱、或者原位毒物暴露，后者可能与化学治疗或放射治疗有关。在一个实施方案中，不利条件是用于某些外科手术的心肺分流 术(心肺机)导致的结果。 

促红细胞生成素适用于治疗性或预防性处理主要具有神经性或精神性症状的人CNS疾病或外周神经系统疾病，以及眼科疾病、心血管疾病、心肺疾病、呼吸道疾病、肾、泌尿和生殖系统疾病、胃肠道疾病以及内分泌和代谢紊乱。