[发明专利]一种2-三氟甲基噻吨酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物的制备方法，具体涉及一种2-三氟甲基噻吨酮的制备方法，属于生物医药技术领域。

背景技术

2-三氟甲基噻吨酮的英文名称为2-(Trifluoromethyl)thioxanthen-9-one，又名2-三氟甲基噻吨-9-酮，是抗精神药物盐酸氟哌噻吨的关键中间体，其结构式如下：

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关于2-三氟甲基噻吨酮的合成方法有相关报道，德国专利GB925539是以对氯三氟甲苯经混酸硝化得到4-氯-3-硝基三氟甲苯然后与邻巯基苯甲酸反应生成硫醚后用氯化亚锡还原得到，然后再经亚硝酸钠脱氨基得到，浓硫酸脱水闭环后得到。本路线反应路线长、收率低、成本高，具体反应流程如下：

孙红利等在《2-三氟甲基噻吨-9-酮的制备》（中国医药工业杂志，2005,36（10）,599-560）中提供了一种新的合成方法。以邻巯基苯甲酸与对氯三氟甲苯反应生成2-对三氟甲基苯硫基苯甲酸，然后在浓硫酸的存在下脱水成环成为2-三氟甲基噻吨-9-酮。本路线反应简单，但经验证第一步反应比较困难，按其描述无法得到相应的收率。具体反应流程如下：

通过上述描述可知，现有合成2-三氟甲基噻吨酮的方法存在收率低或成本高的问题，不适合工业化大生产，而继续探索新的合成工艺势在必行。

发明内容

本发明针对现有技术中存在的不足，提供了一种2-三氟甲基噻吨酮的制备方法，该方法反应路线短，操作简单。

本发明以邻巯基苯甲酸与对甲磺酰基三氟甲苯为原料，经缩合和环合脱水即能得到2-三氟甲基噻吨酮，反应步骤简单，收率较高，其具体技术方案如下：

一种2-三氟甲基噻吨酮的制备方法，其特征是：首先，以邻巯基苯甲酸、对甲磺酰基三氟甲苯为原料，以有机溶剂为反应介质，在无机缚酸剂和催化剂存在下进行缩合反应生成2-对三氟甲基苯硫基苯甲酸；然后，2-对三氟甲基苯硫基苯甲酸在脱水剂存在下进行环合脱水反应生成2-三氟甲基噻吨酮。

进一步的，在进行缩合反应前，先将邻巯基苯甲酸先与缚酸剂在甲苯中反应，然后将甲苯除去，再加入有机溶剂和对甲磺酰基三氟甲苯进行缩合反应。

进一步的，2-对三氟甲基苯硫基苯甲酸合成2-三氟甲基噻吨酮的具体步骤为：将2-对三氟甲基苯硫基苯甲酸加入脱水剂中进行环合脱水反应，反应后将反应液降温至20℃以下，然后加入到质量比1:1的冰水中，待冰全化后抽滤取滤饼；向滤饼中依次加入水和二氯甲烷，然后调解pH为9-9.5，搅拌静置分层；分层后分液取有机相，将有机相干燥、蒸去溶剂得2-三氟甲基噻吨酮；其中，冰水质量（g）与脱水剂体积（ml）的比值为7-8:1，水与滤饼的质量比为3-4:1，二氯甲烷体积（ml）与滤饼质量（g）的比值为4-6:1。

上述方法中，所述无机缚酸剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾，优选氢氧化钠。

上述方法中，所述有机溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，优选N,N-二甲基甲酰胺。有机溶剂提供的是反应环境，其用量无特殊要求，可根据需要进行调节。

上述方法中，所述催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、聚乙二醇、15-冠-5-醚、18-冠-6-醚，优选四丁基溴化铵。

上述方法中，脱水剂为浓硫酸、发烟硫酸或多聚磷酸，优选80-98wt%的浓硫酸。

上述方法中，合成2-对三氟甲基苯硫基苯甲酸时，邻巯基苯甲酸与对甲磺酰基三氟甲苯的摩尔比为1:0.8-2.9，邻巯基苯甲酸与催化剂摩尔比为1:0.05-1.0，邻巯基苯甲酸与缚酸剂摩尔比为1：0.9-5.0，缩合反应温度为20-30℃，时间为3-5h。

优选的，邻巯基苯甲酸与对甲磺酰基三氟甲苯的摩尔比为1:0.98-1.20，更优选的，邻巯基苯甲酸与对甲磺酰基三氟甲苯的摩尔比为1:1.1-1.15。

合成2-三氟甲基噻吨酮时，每克2-对三氟甲基苯硫基苯甲酸使用1-13ml脱水剂，反应温度为30-100℃，反应时间为3-5h。优选的，每克2-对三氟甲基苯硫基苯甲酸使用3-5ml脱水剂，反应温度为50-70℃。

本发明反应方程式如下：