[发明专利]一种注射用头孢雷特C型结晶组合物及其制备方法

说明书

技术领域

注射用头孢雷特是一个已知的广泛用于临床的抗生素，本发明属于在其制备领域中发现一种新的结晶形态。而此结晶形态，尚未发现和公开过，当此形态用注射用水溶解后和临床应用疗效一致。 

背景技术

头孢雷特（Ceforanide 分子式C20H21N7O6S2分子量519.56 CAS登记号[ 60925-61-3]），此药物成分用L-赖氨酸为助溶剂所组成的注射用头孢雷特（Ceforanide for Injection 异名Radacef，商品名Precef,化号BL-S786），实为头孢雷特和L-赖氨酸两种无菌原粉的混合粉末，它由美国百时美-迈瑞-施贵宝公司（Bristol-Myers-Squibb简称BMS）研究和开发，于1984年在美国上市。 

目前有关头孢雷特制备方法及产物形态的公开文献中，存在制备工艺过于复杂的问题，或者产物头孢雷特为无定形形态，如US4448959是在中性有机溶剂的水溶液中（50% v/v 甲醇/水或丙酮/水），加入对甲苯磺酸水合物，用氨水调节溶液的PH至2.4所得，需要消耗大量的丙酮来溶解头孢雷特盐（实施例1）；如WO2008/010043A实施例1和实施例6所记载为沉淀纯头孢雷特，为粉末无定形状态，且未提及其具体纯度。 

然而，就化学领域而言，物质的三态（固态、液态和气态）中的固态有多种形式：结晶形态、无定形（沉淀）形态和亚稳定形态。尤其在药物领域同一药物即使化学结构相同而因为其不同固体形态导致在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性、纯度等方面会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效, 影响药品的安全性和质量可控性。 

《晶型药物》（吕扬等主编，人民卫生出版社出版）的绪论中也提到“晶型药物(polymorphie drugs)是由优势药物晶型状态的物质制成的药物产品，即指具有多种晶型固体物质状态的化学药物原料。经过对多种晶型物质的系统研究，发现具备优势药用特征的晶体物质，并用优势药物晶型物质研制的固体化学药品。···物质的多晶型现象是物质存在的自然现象，在不同的条件下或在不同的物质加工或制备过程中，物质可以表现为不同的晶型状态。···存在固体化学药物的多晶型现象。由于固体化学药物的不同晶型状态可以引起药物自身的各种理化性质变化，引起药物的质量改变，同时可造成药物在临床疾病治疗中的作用差异。因此，对固体化学药物进行系统的晶型状态研究就显得十分重要。” 正因如此，中国药典2010版二部附录中记载了结晶性检查法。 

在药物方面的专利中，已有对晶型专利的申请和授权，如利福平不同晶型的专利，阿德福韦的不同晶型专利，日本武田在国内申请的头孢唑兰晶型专利的授权。时至今日，还未见有关头孢雷特和注射用头孢雷特的晶体形态的相关报道，因此选择恰当的制备工艺，得到优势晶型药物就显得格外重要。 

发明内容

为了弥补现有注射用头孢雷特形态的单一缺陷，本专利提供一种头孢雷特及注射用头孢雷特新的晶型形态，本专利是在已受理的专利申请号200910223572.5的延伸专利。 

本发明的目的旨在保护一种由申请号为200910223572.5专利中制备得到的头孢雷特A型结晶、L-赖氨酸B型结晶及它们所组成的注射用头孢雷特C型结晶组合物。另对L-赖氨酸B型结晶的制备方法，即用水-有机溶剂结晶方法给予保护。 

所述的注射用头孢雷特C型结晶组合物，其特征在于：由头孢雷特A型结晶和L-赖氨酸B型结晶组成，其中L-赖氨酸B型结晶为助溶剂。 

其中所述的头孢雷特A型结晶和L-赖氨酸B型结晶混合摩尔比为1:1~1:1.2。 

其中所述的结晶形态是指采用Cu-Ka辐射，以度2θ表述的X-射线粉末衍射光谱图； 

头孢雷特A型结晶在：4.3±0.1和/或8.7±0.1和/或11.6±0.1和/或13.1±0.1和/或15.2±0.1和/或15.9±0.1和/或18.5±0.1和/或19.7±0.1和/或21.4±0.1和/或22.0±0.1和/或23.4±0.1和/或24.1±0.1和/或25.2±0.1和/或25.6±0.1和/或26.9±0.1有结晶形态的衍射光谱峰；

L-赖氨酸B型结晶在：5.1±0.1和/或10.1±0.1和/或15.2±0.1和/或18.6±0.1和/或19.6±0.1和/或20.5±0.1和/或21.0±0.1和/或23.6±0.1和/或25.6±0.1和/或30.8±0.1有结晶形态的衍射光谱峰；