[发明专利]制备6,7-脱氢-17β-烃酰氧基诺龙的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物中间体的一种制备方法，更具体的说是抗癌药物氟维司群中间体的制备方法。 

背景技术

氟维司群（Fulvestrant；反应式1：结构式5）的商品名为Faslodex，是一类新的雌激素受体拮抗剂—雌激素受体下调剂类抗乳腺癌治疗药物（J. R. Evans, et al. US Patent 6774122, Sept. 6, 2001）。文献报道的有关氟维司群合成方法中最有应用价值的合成路线如图1：第一关键是将诺龙的6,7位脱氢得到6,7-脱氢-17β-烃酰氧基诺龙（图1：结构式6）(马建标等，化学通报，1987，42；马建标等，药学学报，1990, 25： 18-23）；第二关键是在7a-位引入长碳连（R. Stevenson, et al. CN 1479746, 2001-10-9）。在第一关键诺龙的6,7-位脱氢步骤中，诺龙经醋酐将3-酮羰基转变成醋酸烯酯，再加溴并以碳酸锂消除得到6,7-位脱氢-17β-烃酰氧基诺龙。但是此法存在诸多问题：在甾体母核溴化的位置不易控制，副产物较多，而且产率普遍不高（40~50%），也不稳定。

反应式1：已报道的氟维司群合成路线

经典的甾体6,7-位脱氢试剂是对苯醌（E. J. Agnello, et al. J. Am. Chem. Soc., 1960, 82: 4293-4299; J. C. Orr, et al. J. Org. Chem. 1970, 35: 1126-1129; B. Beyer, et al. Steroids. 1980, 35: 481-488），但采用对苯醌进行甾体6,7-位的脱氢收率低，尤其对没有19位甲基时的甾体，其1,2-位脱氢副产物多，这给分离纯化带来严重困难。

1995年Evans报道了酮羰基的的一种a，β位（也即酮的1，2位）脱氢方法：先将酮羰基转变三（异丙基）硅的烯醇醚，再以硝酸铈(IV)二铵氧化脱氢，高收率得a,β-不饱和酮（P. A. Evans, et al, Tetrahedron Lett., 1995, 36: 3985-399）。

由于没有市售的通式1化合物，因此需要参照文献方法自行制备，反应式如下：

反应式2：制备3-三（异丙基）硅氧基-17β-烃酰氧基-3,5-雌甾二烯

（1）诺龙的17β-羟基成酯的制备可参照制备手册（王葆仁，有机合成反应，P784-802，人民出版社）中的文献，在有机碱如：在三乙胺、吡啶或二丙基乙胺存在的条件下，以诺龙为起始原料，以二氯甲烷作为溶剂，在室温下与酰氯RCOCl或酸酐(RCO)₂O反应，生成通式9的-17β-烃酰氧基诺龙，收率95%，其中R为1-4碳的直链脂肪烃为优，以便于最后以碱水解除去这个羟基的酯保护基。

（2）将酮羰基转变成硅烯醇醚，已有很多文献报道的方法(M. T. Reetz, et al. Org. Syn., 1990, Coll. Vol. 7: 424; M. Smietance, et al. Org. Lett., 2001, 3: 1037-1039; S. A. Kozmin, Org. Syn., 2004, Coll. Vol. 10: 301-307; N. Van Draanen, et al. J. Org. Chem., 1991, 56: 2499-2506)。 我们参照文献，将通式9的化合物溶于四氢呋喃（THF）溶剂，于-30 ℃下加入NaHMDS (六甲基二硅铵基钠)的四氢呋喃溶液，搅拌1小时后，再控制在-30 ℃下加入三异丙基氯硅烷（ⁱPr₃SiCl），最后在室温下反应1.5小时，加饱和NaHCO₃溶液洗涤，蒸去石油醚，浓缩得亮黄色油状物，加入少许异丙醚，3-三（异丙基）硅氧基-17β-烃酰氧基-3,5-雌甾二烯（通式1）的化合物，收率91%。

 

发明内容