[发明专利]伊潘立酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种伊潘立酮的新的制备方法。

背景技术

伊潘立酮，英文名称iloperidone，化学名称：1-[4-[3-[4-(6-Fluoro-1，2-benzisoxazol-3-y1)-1-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone。结构式如下：

伊潘立酮是5-羟色胺、多巴胺D2受体的拮抗剂，用于治疗非典型性精神分裂症。伊潘立酮是由Titan公司研发的非典型抗精神病药类专利药，2009年获美国FDA批准上市，用于成人急性精神分裂症治疗。这标志着对许多现有药物治疗仅部分有效的精神分裂症患者是一新的机会，本品可更好地控制他们的症状。伊潘立酮可能成为首个个性化精神病治疗药。伊潘立酮的上市，它有可能成为治疗精神分裂症的第一个基因靶向性药物。

EP0402644(1990年12月19日公开)报道了合成N-(芳氧基)杂芳基哌啶基及杂芳基哌嗪的通式化合物合成方法，其中包含了伊潘立酮的合成方法。

US5364866(1994年11月15日公开)、US5776963(1998年7月7日公开)等后续专利和文献(J.Med.Chem.1995，38，1119-1131)报道了改进的合成方法，但合成方法基本延续了EP0402644的合成路线，先制备式2化合物这种苯并恶唑结构化合物后再与式3化合物缩合，得到式1化合物伊潘立酮。反应过程如下：

欧洲专利EP196132中，式2化合物是由式4化合物在强碱条件下环合得到。反应过程中，式4化合物中临位的氟原子与肟羟基发生关环反应得到式2化合物，但是对位的氟原子也会参加反应，生成式8所示的二聚物，该二聚物进一步参与反应，会在最终得到的伊潘立酮中含有式6所示的杂质。

CN200910200105采用式4化合物(Z)-4-(2，4-二氟苯基)-哌啶基甲酮肟与式3化合物4-(3-氯丙基氧基)-3-甲氧基苯乙酮反应得到式5化合物，然后再催化合成伊潘立酮。

该方法中第一步需要在碱性条件下发生缩合反应，生成碳氮键，得到式5化合物，第二步是在碱性条件下经环合反应生成恶唑环得到伊潘立酮。其公开的碱为金属的碳酸盐，碳酸氢盐，氢氧化物，烷氧化物，氢化物，氨化物，选自碳酸钠、碳酸氢钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾，胺基钠中的一种。其存在的问题是：

1、第一步反应后，需要经过析晶、过滤等步骤得到中间体式5化合物，不可避免造成损失。并且，缩合和环合反应机理类似，如果先缩合反应，在缩合反应过程中不可避免的会生成环合产物伊潘立酮，而缩合反应后的后处理过程及结晶条件更适合缩合产物式5化合物的结晶，伊潘立酮的损失会比较大。从而导致伊潘立酮收率低。利用该方法公开的多种碱，如碳酸钠、碳酸氢钠、甲醇钠等提供碱性环境进行反应时，式4化合物与式3化合物反应不能完全得到式5化合物。

其实施例也证明了该方法最终得到的伊潘立酮的收率较低，实施例1中，式5化合物的收率为85.0％，伊潘立酮的收率为89.0％，从而计算得到由(Z)-4-(2，4-二氟苯基)-哌啶基甲酮肟制备伊潘立酮的收率为75.65％。同理计算得到实施例2-5中伊潘立酮的收率分别为72.82％、70.55％、70.14％和56.81％。

2、采用两步法进行反应，步骤多，操作繁琐，两步反应均需要进行后处理过程，在得到式5化合物后，必须将其从反应体系中析出，然后再进行环合反应。需要大量溶剂、反应过程较长而使生产中的能源消耗、设备损耗增加，成本升高。

发明内容

本发明针对上述缺陷，提供了一种一步法制备伊潘立酮的方法。采用一步碱催化反应直接由式3化合物和式4化合物反应得到伊潘立酮。极大的简化了操作，在简化操作的同时，并不以牺牲产品质量为代价，所得的伊潘立酮，其纯度均在99％以上，收率均大于90％。

本发明提供的一步法制备伊潘立酮的方法，步骤如下：式4化合物溶于有机溶剂中，加入式3化合物，碘化钾或碘化钠，加入无机碱，回流反应，TLC检测反应。反应时间为12-26小时。反应完毕后，降温，反应液倒入水中，搅拌，抽滤，干燥，得到伊潘立酮。

其中所述无机碱选自氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂。

其中有机溶剂选自醇类、乙腈或DMF。优选乙醇和乙腈。

附图说明

图1实施例1对应的HPLC图，其中保留时间10.771min的峰为伊潘立酮的峰。