[发明专利]一种羧甲基壳聚糖载药微球及其制备方法

说明书

技术领域

本发明与药物载体及其制备方法有关，更详而言，是一种羧甲基壳聚糖纳米载药微球及其制备方法。

背景技术

壳聚糖现在已经被广泛用作药物载体和医用辅助材料，主要是因为其具有粘附性高，生物相容性好，无毒副作用。但壳聚糖仅能溶于酸性环境下，因而不适合在中性或碱性条件下包覆药物。羧甲基壳聚糖是一种水溶性壳聚糖衍生物，因其也具有良好的生物相容性、无毒性和可生物降解性而在医学领域逐渐受到重视。本发明中采用羧甲基壳聚糖作为载体材料，可以在较宽的pH范围内对药物进行包覆，尤其适用于具有生物活性的，对pH较为敏感的药物。

载药微球是用高分子材料或者其他单体制备的球形高分子微球。载药微球能够有效延长药物在人体内的循环半衰期，起到靶向给药，药物缓释的功能。可以减少用药频率，保持稳定、持久的效果。

在现有公开报道的药物载体文献中，公开号为CN1846788A公开了“一种羧甲基壳聚糖纳米粒的制备方法”，该方法利用三聚磷酸钠或者CaCl₂作为交联剂直接在溶液中制备纳米粒，使得羧甲基壳聚糖纳米粒的制备方法在中性条件下进行，条件温和，适用于敏感大分子类的载体；但单纯的离子交联法包覆效果不稳定，使羧甲基壳聚糖微球的载药量受到限制。

公开号为CN101215384A公开了一种“一次或二次交联的方法制备壳聚糖微球交联树脂”用醛类进行交联，并用于包裹固体吸附剂。该方法主要采用重复加入交联剂的方法进行二次交联，使复合微球的报复牢固性得到提高。但交联反应首先是在酸性，然后保持在碱性环境下进行。如果所需载的药物对pH较敏感时，则会造成药物的是失效。

公开号为CN1698900A公开了一种尺寸均一，包埋率高，药物活性保持率高的壳聚糖载药微球及其制备方法，采用了离子凝胶交联和化学交联二次交联的方法，保证了药物包埋率。通过微孔膜将水相压入油相中，并二次交联。由于壳聚糖只溶于酸性溶液中，对于不耐酸的药物，该方法会破坏药物的功效，并且，要借助微孔膜，操作复杂。

发明内容

本发明基于壳聚糖生物相容性好，无毒副作用的特点，将其应用于药物载体的制备中，但是壳聚糖只溶于低浓度的无机酸或有机酸溶液中，使其一部分对酸不稳定的药物在该环境中无法稳定存在，因而无法包载药物，针对现有壳聚糖制备药物载体的这种不足，本发明使用水溶性羧甲基壳聚糖制备药物载体，使得大分子类药物不受酸性所破坏，以此实现本发明要提供的一种羧甲基壳聚糖载药纳米微球及其制备方法。

为了实现上述目的，本发明所采取的一种羧甲基壳聚糖载药纳米微球的组成及其含量按重量份如下：

羧甲基壳聚糖                      10～50份；

药物                                  1～20份；

氯化钙                               1～10份；

戊二醛                               10～20份。

在上述载药纳米微球的技术方案中，所述药物是具有生物活性的，对pH敏感的医用药物；所述纳米是小于一微米单位级。

本发明所采取的一种用于羧甲基壳聚糖纳米载药微球的制备方法，该方法包括下列步骤：

（1）配制0.001～0.01kg/L的羧甲基壳聚糖水溶液；

（2）将药物加入到羧甲基壳聚糖溶液中，搅拌均匀；

（3）缓慢加入0.001～0.01kg/L氯化钙溶液，在转速2000～5000转/分钟搅拌，进行第一次离子交联预包覆处理，交联时间为0.5～2h；

（4）将表面活性剂以1:80～180的体积比，加入到与水不互溶的油性成分中，搅拌均匀作为油相混合物；

（5）将步骤（2）预包覆处理的混合溶液以1:40～150加入到步骤（4）制备好的油相混合物中，采用剪切仪以8000～20000转/分钟快速剪切搅拌，形成油包水型混合物，剪切搅拌10～30分钟后，加入浓度为5～20%戊二醛进行第二次固化交联反应，得到包覆有药物的羧甲基壳聚糖微球产物；

（6）将混合物在10000～20000转/分钟的离心机转速下离心分离，下层沉淀分别用石油醚或乙醇溶剂清洗3～5次，蒸馏水洗涤2～4次，在20～40℃中真空干燥，制得一种羧甲基壳聚糖纳米载药微球。