[发明专利]抗肿瘤靶向治疗药物tivozanib的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的合成工艺，特别涉及一种抗肿瘤靶向治疗药物tivozanib的合成路线，属于化学合成技术领域。

背景技术

Tivozanib，又名AV-951，化学名为 N-｛2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基｝-N'-(5-甲基-3-异恶唑基)脲。

结构式：

分子式：C₂₂H₁₉ClN₄O₅

分子量：454.86

Tivozanib是一种抗肿瘤靶向治疗药物，为多靶点抗血管生成抑制剂抗癌新药，主要用于治疗肾癌，在晚期肾癌的一线治疗中显示较好的疗效，其作用的主要靶点为血管内皮生长因子VEGFR1、2、3， 通过抑制这三种血管内皮生长因子受体，从而发挥治疗肾脏细胞肿瘤患者的作用，患者服用tivozanib后平均存活时间为11.8个月且没有发生恶化，对于手术摘除部分肾脏的晚期肾癌患者，疗效可达到近14.8个月。

由于该药目前处于临床研究阶段，尚未上市销售，因此国内外对于该药物的合成工艺研究报道较少。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高效简便、适宜于工业化应用的抗肿瘤靶向治疗药物tivozanib的合成方法。

本发明的目的采取以下合成工艺路线来实现：

一种抗肿瘤靶向治疗药物tivozanib的合成方法，该方法以氯甲酸苯酯、3-氨基-5-甲基异恶唑和4-[(4-氨基-3-苯酚)氧基]-6,7-二甲氧基喹啉在有机溶剂中反应得到tivozanib，反应式为：

。

上述反应，其中所述的有机溶剂是N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、吡啶或四氢呋喃。

所述的4-[（4-氨基-3-苯酚）氧基]-6,7-二甲氧基喹啉是在强碱作用下，由4-氯-6,7-二甲氧基喹啉与4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐缩合而得到，反应式为：

。

上述反应，其中所述的强碱是碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠。

所述的4-氯-6,7-二甲氧基喹啉是由6,7-二甲氧基-4-喹啉酮与三氯化磷在有机溶剂中经氯化反应而得到，反应式为：

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上述反应，其中：所述的6,7-二甲氧基-4-喹啉与三氯化磷的摩尔比为1：1.3－4；所述的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、苯甲醚或硝基苯。

所述的6,7-二甲氧基-4-喹啉酮是在碱性条件下，由2-氨基-4,5-二甲氧基苯乙酮与甲酸乙酯经加成消除反应得到，反应式为：

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上述反应，其中所述的2-氨基-4,5-二甲氧基苯乙酮与甲酸乙酯的摩尔比为1：1－6，反应温度20－40℃。

所述的2-氨基-4,5-二甲氧基苯乙酮是在催化条件下，由3,4-二甲氧基-6-硝基苯乙酮经还原反应而得到，反应式为：

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上述反应，其中所述的还原剂为铁粉、锌粉、硫氢化钠、硫代硫酸钠。

所述的3,4-二甲氧基-6-硝基苯乙酮是由3,4-二甲氧基苯乙酮经硝化反应而得到，反应式为：

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所述的3,4-二甲氧基苯乙酮在催化剂作用下，由邻苯二甲醚与乙酰氯经付克反应而得到，反应式为：

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本发明涉及的合成工艺具有如下有益的技术效果：合成原料廉价易得，反应条件温和，操作简便，工艺稳定，收率高，成本低，因此本发明是一种适合工业化生产tivozanib的方法。

具体实施方式：

下面通过实施例进一步说明本发明。本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。

实施例一  3，4-二甲氧基苯乙酮（化合物1a）的合成