[发明专利]一种含有盐酸决奈达隆的口服固体药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明提供了一种口服固体药物组合物，含有微粒化的盐酸决奈达隆和亲水凝胶骨架型缓释材料羟丙基甲基纤维素与一种或多种药物赋形剂结合。 

背景技术

决奈达隆(Dronedarone)化学名为N-2-正丁基-3-[4-(3-二-正丁基-氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲基磺胺苯并呋喃，分子式为C₃₁H₄₄N₂O₅S，分子量为556.765。 

盐酸决奈达隆片是由赛诺菲-安万特公司开发的抗心律失常药物，用于阵发性或持续性心房颤动或心房扑动患者的治疗。本品为不含碘的苯并呋喃类衍生物，结构和特征与胺碘酮类似，亲脂性较低，既保持了胺碘酮的疗效，又没有胺碘酮的不良反应，且半衰期为1～2天，便于调整药物剂量。 

盐酸决奈达隆在含水介质中溶解度很低，特别的是它的溶解度在室温下呈现明显的pH依赖性，在pH值3到5的范围内有最大溶解度，约是1～2mg/ml，在pH约6到7下溶解度很低，因为它在pH＝7下溶解度低于10μg/ml。具体溶解度见表1。 

表1 盐酸决奈达隆在不同介质中的溶解性 

  溶剂   溶解性   水   0.64mg/ml   pH1.2(KCl、0.005MHCl)   ＜0.01mg/ml   pH6.8磷酸盐缓冲液(KH2PO4、0.005MNaOH)   ＜0.01mg/ml   pH8.0磷酸盐缓冲液(KH2PO4、0.005MNaOH)   ＜0.01mg/ml   乙醇   113.6mg/ml   聚乙二醇400   13.2mg/ml

正因为盐酸决奈达隆的溶解特点，使盐酸决奈达隆在肠道较高的pH环境中无法从固体制剂中溶出或溶出很低。同时其渗透性差，即使溶出的药物也不能被良好的吸收，降低了其生物利用度。为提高盐酸决奈达隆的溶解度和生物利用度，必须找到提高盐酸决奈达隆溶出度的途径。 

CN1091593C为原研厂商赛诺菲公司申请的专利，主权利要求保护了“固体药物组合物，含有一种抗心律不齐活性的苯并呋喃衍生物，或其药学上可以接受的盐类之一，作为活性成 分，和一种药学上可接受的非离子型亲水表面活性剂，并与一种或多种药物赋形剂结合。”根据原研厂商赛诺菲公司申报资料和专利推断，非离子表面活性剂选用了泊洛沙姆407(Pluronic F127)。 

众所周知，泊洛沙姆407是一种非离子型高分子表面活性剂。它是聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物，其中聚氧乙烯链具有相对亲水性，聚氧丙烯链具有相对亲油性，常用作增溶剂、乳化剂、基质、固体分散体载体、促进剂、稳定剂等等，以增加难溶性药物的溶解度，提高药物的稳定性，控制药物的释放，提高药物的生物利用度。而且其毒性低于阳离子型和阴离子型的表面活性剂，溶血轻微，在药剂学中有着广泛的应用。