[发明专利]一种酮洛芬乙酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种酮洛芬乙酯的制备方法。 

背景技术

酮洛芬乙酯，英文名：Ketoprofen ethyl ester，化学名：α-甲基-3-苯甲酰基-苯乙酸乙酯，常作为酮洛芬的中间体，用来合成酮洛芬及其手性对映体。如Tetrahedron, 50(36), 10749-60, 1994公开了Candida cylindracea脂肪酶催化酮洛芬乙酯制备S-酮洛芬的方法；中国发明专利01126617.1公开了由固囊酵母菌株CGMCC 0573催化酮洛芬乙酯制备R-酮洛芬的方法。 

酮洛芬，又名酮基布洛芬，英文名：Ketoprofen，化学名：α-甲基-3-苯甲酰基-苯乙酸，结构式如下所示， 

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酮洛芬是一种芳香基丙酸衍生物，可抑制环氧合酶，且有一定抑制脂氧酶及减少缓激肽的作用，从而可以减轻炎症损伤部位疼痛感觉，可用作抗炎镇痛药，主要用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎等风湿性疾病。 

当今，单一对映体的开发很受重视，FDA早在1992年就发布了有关手性药物的指导原则，新药研究也日益朝着单一对映体的方向发展。右旋酮洛芬的使用有利于降低药物的毒性以及与非活性对映体之间的相互影响，因为他们的活性是外消旋体的2倍，所以可以使用外消旋体一半的剂量供临床使用，这样可以减轻肝脏的负担和整个代谢物的形成。另外酮洛芬的酰基葡萄糖醛酸代谢物与蛋白质之间有潜在的酰化反应，易诱发免疫敏感性和组织的选择性毒性，而右旋体因消除了左旋体的酰基葡萄糖醛酸从而降低了这种活性代谢产物的数量，这对那些肝肾功能不良的患者尤为有益。 

酮洛芬的S-对映体是高效的非甾体抗炎剂，抗炎性比(R)-对映体高100倍以上，R-酮洛芬则具有镇痛及防治骨质疏松的做用。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种酮洛芬乙酯的制备方法，在硫酸存在下，将2-(3-苯甲酰基苯基)丙腈与乙醇反应制备酮洛芬乙酯。 

进一步地，所述制备方法为：将2-(3-苯甲酰基苯基)丙腈与乙醇混合，控制温度加入硫酸，加热至回流，保温回流反应制得所述酮洛芬乙酯。 

所述加入硫酸的温度控制为60℃以下，所述保温回流反应的时间为5~18小时。较佳地，硫酸可以分两次滴加，每次滴加后加热至回流，并保温5~9小时。 

保温回流反应结束后，可以进行后处理操作，经分离提取处理得到酮洛芬乙酯成品。所述后处理步骤包括：反应液减压回收乙醇，加入有机溶剂和水使溶液分层，干燥有机层，得酮洛芬乙酯成品。所述有机溶剂包括乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯。 

所述干燥操作可选用如下所述干燥剂：无水硫酸钠、无水硫酸镁等，还可以加入活性炭脱色，以制得色泽合格的酮洛芬乙酯成品。 

进一步地，所述后处理步骤工艺操作可以为：反应结束后，反应液减压回收乙醇，冷却，加入有机溶剂，滴加水，搅拌后静置分层，有机层加入干燥剂干燥，过滤，有机溶剂洗涤，减压回收有机溶剂至残留合格，冷却，得成品。 

较佳地，所述酮洛芬乙酯的制备可按照以下工艺操作进行：在反应瓶中投入乙醇,加入2-(3-苯甲酰基苯基)丙腈，控制温度在60℃以下，滴加硫酸,加热至回流，保温5～18小时, TLC检测至反应结束。待微冷，反应液减压回收乙醇。冷却至内温50℃以下，加入有机溶剂，继续冷却至内温10℃以下，加水搅拌，静置分层，有机层加入干燥剂干燥，过滤，用有机溶剂洗涤，减压回收有机溶剂至残留合格，冷却，得成品。 

本发明提供的酮洛芬乙酯制备方法工艺简单、操作方便、收率高，适合酮洛芬乙酯的工业化生产。 

  

具体实施方式

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的酮洛芬乙酯的制备方法进行详细的说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。 

实施例1：