[发明专利]红霉素衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体来说是提供抗感染药物红霉素衍生物及其制备方法和用途，具体来说是硬脂酸红霉素1水合物及其制备和用途。 

背景技术

文献仅报道了硬脂酸红霉素[Erythromycin Stearate，C₃₇H₆₇NO₁₃·C₁₈H₃₆O₂，分子量1018.42，CAS号：643-22-1]及其用途，到目前为止，尚无公开文献报道红霉素衍生物——硬脂酸红霉素1水合物[C₃₇H₆₇NO₁₃·C₁₈H₃₆O₂·H₂O，及其制备方法和用途。 

发明内容

本发明所涉及的是抗感染药物——红霉素衍生物——硬脂酸红霉素(Erythromycin Stearate，CAS号：643-22-1)的水合物及其用途及其制备和用途。本发明的硬脂酸红霉素1水合物，其分子式为C₃₇H₆₇NO1₃·C₁₈H₃₆O₂·H₂O，本发明的硬脂酸红霉素水合物可具有不同的晶型，但无论如何，特征性的，本发明的这些水合物的热分析图谱可见明显的吸热峰(TG-DTA)，即TG-DTA图谱约在70～130℃之间的失重平台下有明显的吸热峰，吸热峰的位置通常更靠近75～130℃之间，这些结晶水合物未见国内外任何公开文献报道。 

令人惊奇的是，通过研究发现，本发明所获得的硬脂酸红霉素1水合物能更稳定的存在，含有1个结晶水的硬脂酸红霉素等不同于硬脂酸红霉素无水物更易吸潮的特性，含有1个结晶水的硬脂酸红霉素具有良好的室温储存稳定性，便于储存和运输，能够更方便用于药物制剂的制备。卡尔费休法测定水分结果与热分析图谱的结果相吻合，热分析图谱可见硬脂酸红霉素1水合物。 

本发明的硬脂酸红霉素1水合物，能稳定存储。将上述样品密封于西林瓶中，参考CP2010，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐溶液(取磷酸氢二钾8.7g，加水1000ml，用20％磷酸调节pH值至8.2)-乙腈(40∶60)为流动相；柱温35℃；波长为215nm，流速为1.0ml/min，检测含量和有关物质的变化情况。令 人惊奇的是，本发明的实施例1和2中的硬脂酸红霉素1水合物的含量和有关物质在12个月内室温储存期内没有明显变化。参照CP2010，将本发明样品各5克在25℃下，置于相对湿度70％中进行引湿性试验，令人惊奇的是硬脂酸红霉素水合物引湿增重的比例较少，本发明的硬脂酸红霉素1水合物引湿性与硬脂酸红霉素无水物相比，引湿性更低，即引湿的稳定性更高，更有利于其包装储存，或者比无水物是更有利的稳定的存储的形式。此外，无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等，而水合物具有良好的滑动性，从而改善制剂的可操作性。实施例2的结果见下表1。 

本发明的硬脂酸红霉素1水合物中游离硬脂酸远小于通常硬脂酸红霉素中的游离硬脂酸，本发明提供一种制备含有较少游离硬脂酸的硬脂酸红霉素的制备方法，通常市售或文献报道的硬脂酸红霉素中硬脂酸的含量高达14％左右，在硬脂酸红霉素中，游离的硬脂酸是没有治疗价值的，也是缺乏治疗意义的。而本法实施例制备硬脂酸红霉素水合物至少比市售的硬脂酸红霉素中游离硬脂酸的含量低1％以上，参照CP2010的游离硬脂酸含量测定方法，发现实施例1的结果中的游离硬脂酸含量低于4％，实施例2的结果中的游离硬脂酸含量也是远低于文献报道，在4％以内。 

结晶固体具有高于无定形形式和低结晶度形式的化学稳定性和物理稳定性，它们还可表现为提高的吸湿性、本体性能和或流动性。 

新的多晶型或结晶水合物的药物上的有用的化合物的发现提供了新的机会一便提高药物产品的作用特性，它扩大了制剂科学家设计例如具有目标释放曲线或者其它期望特性的药物的药物剂型而获得的材料的库，本领域需要硬脂酸红霉素结晶水合物或其多晶形。 

表1硬脂酸红霉素水合物的引湿性试验结果(RH 70％25℃) 

硬脂酸红霉素1水合物制备包括如下方法：