[发明专利]用于制备苯并呋喃类化合物的方法

说明书

本申请是国际申请日为2008年10月2日、国际申请号为PCT/GB2008/003341、国家申请号为200880116389.9且发明名称为“用于制备苯并呋喃类化合物的方法”的发明专利申请的分案申请。

本发明涉及一种用于通过芳基羟基胺和酮的反应制备各种苯并呋喃类化合物的方法，以及这些苯并呋喃类化合物在合成化合物，例如含有这样的核的药物中的应用，所述药物为例如抗心律失常药物如决奈达隆(N-{2-(正丁基)-3-[4-(3-二丁基氨基-丙氧基)-苯甲酰基]-苯并呋喃-5-基}甲烷-磺酰胺)。

决奈达隆为用于防止心脏心律失常比如心房纤维性颤动(AF)的III类抗心律失常药物。AF是特征在于不规律心搏的病症，并且在心房(心脏的上室)很快地收缩时发生。这导致心脏的下室，即心室混乱地收缩，使得血液没有效率地被泵送到身体，这可能导致组织损伤和甚至死亡。

决奈达隆通过分步程序制备，该程序包括大量中间体的合成，这些中间体包括2-丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃和2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃。

2-丁基-3-芳酰基-5-硝基苯并呋喃类化合物典型地通过3-未取代的2-丁基-5-硝基苯并呋喃类化合物的弗瑞德-克来福特酰化合成。这些反应描述于美国专利US 5,223,510和US 5,854,282、日本专利文件JP2002-371076和国际专利申请WO 2007/140989中。

弗瑞德-克来福特酰化反应在工艺化学中有几个缺点，特别是当该工艺以大的制造规模进行时。弗瑞德-克来福特酰化反应在工艺化学中的缺点包括使用卤代溶剂和/或使用金属卤化物催化剂，它们两种均与环境风险和/或经济负担相关。

用于制备3-未取代的2-丁基-5-硝基苯并呋喃类化合物的各种方法也是已知的。例如，国际专利申请WO 2007/140989公开了经由O-苯基-肟中间体的周环重排制备苯并呋喃。在该反应中，通过两步法由4-氯硝基苯和2-己酮肟制备苯并呋喃。首先，使4-氯硝基苯和肟在碱性(basic)(碱性(alkaline))条件下反应，以提供O-苯基-肟中间体。然后将如此形成的中间体萃取(即，分离)，之后转化(在酸性条件下)为相应的苯并呋喃。

Takeda等的期刊文章欧洲有机化学期刊(European Journal of Organic Chemistry)，第9卷，第1491-1509页(ISSN：1434-193X)公开了各种反应，包括某种苯基羟基胺与某种单酮反应以制备O-苯基肟中间体，该中间体可以单独反应以经由分子内重排反应形成苯并呋喃。

但是，上述Takeda等的期刊文章公开了至关重要的是应当使用酰化剂促进分子内重排，以制备苯并呋喃中间体。

此外，在上述Takeda等的期刊文章中没有公开苯基羟基胺与二酮反应以最终形成3-酰基苯并呋喃。此外，没有公开4-硝基苯基羟基胺与酮(单酮或二酮)反应以最终形成苯并呋喃。另外，没有公开苯基羟基胺与酮(单酮或二酮)之间的反应，其中苯并呋喃是在不需要分离形成的O-苯基肟中间体的情况下形成的。

对备选的苯并呋喃形成反应存在需要，该反应提供苯并呋喃类化合物的更有效制备和/或允许3-芳酰基苯并呋喃类化合物的制备，而无需弗瑞德-克来福特酰化步骤。

在本说明书中的明显在先公布的文件的列举或论述不应当必然被视为该文件是技术现状或公知常识的一部分的承认。

在本发明的第一方面中，提供一种用于制备式I的化合物的方法，

其中R¹、R²、R³和R⁴独立地表示氢、卤素、-NO₂、-CN、-C(O)₂R^x1、-OR^x2、-SR^x3、-S(O)R^x4、-S(O)₂R^x5、-N(R^x6)R^x7、-N(R^x8)C(O)R^x9、-N(R^x10)S(O)₂R^x11或R^x12；

X表示氢或任选被一个或多个卤素原子取代的C_1-6烷基；

Y表示H或-C(O)-Z；