[发明专利]一种2-甲基-5-巯基-1,3,4-噻二唑的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑的合成工艺技术改进，属医药，化工技术领域。

背景技术

2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑是一种白色晶体性粉末，是合成抗生素药物头孢唑啉钠的主要中间体，具有重要的工业和医用价值。

现有2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑的合成工艺主要采用乙酸乙酯，水合肼，甲醇，氢氧化钾，二硫化碳，浓硫酸等为原料，由乙酸乙酯经肼化、加成、环合、水解而得。其具体方法是将乙酸乙酯、水合肼加热回流，减压脱去乙醇及水，得乙酰肼，降温后，加入氢氧化钾甲醇溶液，在低温下滴加二硫化碳，搅拌反应5～8hr，降温结晶，过滤，滤饼用冷甲醇洗涤，得N-乙酰肼基二硫代甲酸钾，低温干燥后，将其分次加入-5℃以下的浓硫酸中，在-5℃～5℃的温度下搅拌反应，然后将反应物加入冰水中，过滤，得2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑粗品，再经纯化、真空干燥，得到2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑成品。然而，上述工艺存在的不足之处是：1，乙酸乙酯、水合肼回流反应后，需减压脱去乙醇和水，既耗能又耗时；2，得到的N-乙酰肼基二硫代甲酸钾极易水解，干燥过程相当麻烦；3，所用氢氧化钾要求含量高，成本较高。鉴于此，有必要对现有技术进行改进，以克服其存在的不足。

发明内容

针对现有技术不足，本发明的目的是提供一种2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑的合成方法，通过液氨替代氢氧化钾，改进现有2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑的合成工艺，简化操作，缩短工时，降低成本。

本发明所述2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑的合成方法，是由乙酸乙酯、水合肼加热至回流状态，回流完毕后，降至室温，加入溶剂，并在低温下加入碱液，然后滴加二硫化碳，搅拌反应4～6h，降温至5℃以下，过滤、洗涤，得N-乙酰肼基二硫代甲酸铵，然后将其分批加入0±1℃的浓硫酸中关环反应，之后将反应物转入冰水中水解，析出产物，过滤得淡黄色噻二唑粗品，再经纯化、真空干燥，得白色晶体粉末状产物2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑；其特征在于：所述加入的溶剂是乙醇或甲醇或二者任意体积比的混合物，所述低温下加入碱液是指在-5℃～5℃下加入液氨。

上述2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑的合成方法中：所述加入的溶剂优选是乙醇或甲醇，其加入的量以重量比计为乙酸乙酯∶乙醇或甲醇＝1∶0.5-0.8。

上述2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑的合成方法中：所述低温下加入碱液优选是指在0±1℃下加入液氨，所述液氨的加入的量以重量比计为乙酸乙酯∶液氨＝1∶0.5-0.8。

上述2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑的合成方法中：所述2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二 唑优选由如下方法制得：取112.0g质量百分比为80％的水合肼，156.0g乙酸乙酯置四口烧瓶中，搅拌，加热回流8hr，回流完毕后，降温至30℃～35℃，加入乙醇110.0g，继续降温至0±1℃以下，通入液氨370.0g，滴加二硫化碳104.0ml，在温度35℃～45℃搅拌反应4～5h，降温至5℃以下，抽滤，冰乙醇洗涤，得242.0g铵盐——N-乙酰肼基二硫代甲酸铵；取512.0ml浓硫酸降温至0℃，然后将上述242.0g铵盐分批投入，加料完毕后，搅拌2h，得料液I；取2500ml冰水，将料液I缓缓倒入其中，使其温度不超过10℃，搅拌，析出产物，过滤得噻二唑粗品165.0g；再将粗品经常规纯化、真空干燥后，得2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑145.0g。

上述以乙酸乙酯，水合肼，乙醇，二硫化碳，液氨等为原料合成2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑的化学反应及反应式如下：

(1)乙酸乙酯和水合肼加热回流反应，其反应方程式为：

CH₃COOC₂H₅+NH₂NH₂·H₂O→CH₃COONHNH₂+C₂H₅OH+H₂O

(2)回流完毕后，加入乙醇，低温通入液氨，然后滴加二硫化碳，其反应方程式为：

CH₃CONHNH₂+CS₂+NH₃→CH₃CONHNHCSSNH₄