[发明专利]头孢妥仑的水溶性复合物及其制备方法和相应药物制剂

说明书

技术领域

本发明涉及的是一种头孢妥仑的水溶性复合物，以及其制备方法和在药物制剂中的应用。

背景技术

    头孢妥仑（Cefditoren）(Ⅱ)  是头孢妥仑酯（Cefditoren Pivoxil）(Ⅲ) 的活性部分，因而头孢妥仑酯（Ⅲ）是头孢妥仑（Ⅱ）的一种前药，美国专利US4839350对此已有报道。

      

（Ⅱ）                                       （Ⅲ）

由于头孢妥仑（Ⅱ）的结构中同时具有酸性的-COOH和碱性的-NH₂，EP0695548A1对将该化合物结构中的酸或碱形成为盐的化合物做了报道，特别是对头孢妥仑与精氨酸、赖氨酸的混合物水溶液的制备，并制成冻干制剂作为注射剂使用做了报道，并提出了头孢妥仑（Ⅱ）可与钠盐、钾盐等碱金属成盐、与钙盐等碱土金属成盐，以及与三乙胺等有机碱及与甲酸等有机酸和盐酸等无机酸成盐。此外，WO2005016936A2、WO2005100369、WO2007054777等文献中也有对头孢妥仑钠和头孢妥仑钾的制备内容的报道。 

发明内容

    针对上述情况，本发明首先提供一种新形式的水溶性头孢妥仑复合物，并进一步提供其制备方法。

    本发明头孢妥仑的水溶性复合物，为头孢妥仑与碱金属磷酸类的盐所成的复合物，结构如式（Ⅰ）所示，式中的Y为0或1，X=3-Y，

（Ⅰ）         。

上述式（Ⅰ）的复合物结构中，所说的碱金属磷酸类的盐，优选为磷酸钠或磷酸钾，特别是成本较低的磷酸钠更为优选，其与头孢妥仑的摩尔比优选为0.5~0.8:1。其中，所说的碱金属磷酸类的盐，可以无结晶水形式的碱金属磷酸盐。但由于其是通过由水溶液制备得到的，因此更优选的是如十二水合磷酸钠等直接含有结晶水的磷酸钠。

对于本发明上述式（Ⅰ）结构复合物中的碱金属磷酸类的盐，除上述所说的磷酸钠或磷酸钾等碱金属磷酸盐外，还可以采用磷酸氢二钠或磷酸氢二钾等磷酸氢盐。采用磷酸氢盐时，其与头孢妥仑的摩尔比为1~6.3:1。同样，所用的磷酸氢盐可以为含有或不含有结晶水形式的盐，但更优选的是如十二水合磷酸氢二钠等含有结晶水的磷酸氢盐。

本发明上述复合物的制备方法简便易行，将头孢妥仑与所说的碱金属磷酸类的盐用水完全溶解后，以冷冻干燥方式除去水份，即可得到粉末状的所说复合物冷冻干燥产物。实验显示，该复合物可以在小于其五倍量的水中完全溶解。

在上述制备方法中，更为优选的一种方式，是对所说的头孢妥仑与所说的碱金属磷酸类的盐完全溶解的水溶液，先以活性炭等方式进行脱色除杂处理后，再进行冷冻干燥处理，可以得到更为纯化的复合物产品。

以上述方法制备得到的头孢妥仑水溶性复合物，可以直接作为可供实际使用的冻干剂型的药物。

    本发明上述式（Ⅰ）形式的水溶性头孢妥仑复合物，是一类新形式的头孢妥仑水溶性结构化合物，可具有能满足注射剂制备所必需和满意的水溶性，且制备方法简便，产品收率高，制备后即直接得到可供实际使用的冻干药物制剂。

另一方面，在本发明上述式（Ⅰ）形式的水溶性头孢妥仑复合物中，虽然就水溶性而言，头孢妥仑与所说的钾盐和钠盐所成的复合物基本没有差别，但由于钾盐与钠盐的生理活性和作用迥异，因此在制备静脉注射用药物时，一般应采用磷酸钠、磷酸氢二钠等相应的钠盐，不宜使用钾盐。

以下通过实施例的具体实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。

具体实施方式

实施例1

将式（Ⅱ）形式的头孢妥仑（以下同）30g，Na₃PO₄·12H₂O 11.2g（摩尔比1:0.5）及水400ml加入反应瓶中，搅拌溶解，溶液pH6.0，加活性炭过滤后，所得澄清滤液冰冻干燥，以定量收率得谈黄色疏松粉末。

实施例2