[发明专利]一种新的钩吻生物碱类化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种从植物钩吻中分离得到的新的钩吻生物碱类化合物。本发明也涉及该化合物的制备方法。本发明还涉及该化合物在制备药物方面的用途，特别是在制备镇痛药领域的应用。

背景技术

疼痛困扰着数以千万计的患者，据不完全统计，目前世界疼痛的发病率大约为35%~45%，老年人的发病率较高，约为75%~90%。疼痛严重影响患者的工作与生活。药物镇痛是目前临床上治疗病人疼痛的主要手段之一，其中吗啡等阿片类镇痛药和阿司匹林等解热镇痛抗炎药最为常用，年消耗量巨大（镇痛药吗啡近20年来产量增加10倍，现全球年产量超过20000公斤；全球解热镇痛药年产量已达20余万吨，年销售额逾百亿美元）。但是，阿片类镇痛药易产生耐受性、成瘾性、呼吸抑制等不良反应；解热镇痛抗炎药镇痛效力弱、胃肠道不良反应严重，临床应用受限。因此, 寻找高效低毒的新型治疗疼痛药物是当前研发热点，其重要研究途径之一是从动植物取材研发新药。

钩吻（Gelsemium elegans Benth.）为马钱科胡蔓藤属植物，药用历史悠久，如抗肿瘤、镇痛和消炎等[张兰兰，林敬明，吴忠. 钩吻化学成分与药理研究进展. 中药材，2003，26（6）：451-453]。经研究，钩吻植物的主要有效成分为钩吻生物碱。临床和基础研究表明，钩吻总生物碱具有显著的镇痛作用，效能仅次于吗啡，而高于其他生物碱，且其无成瘾性、耐受性，无明显副作用[谭建权，邱成之，郑林忠. 钩吻碱的镇痛作用和无依赖性. 中药药理与临床，1988，4（1）：24-28]；值得关注的是，其作用机制可能不同于阿片类或阿司匹林类镇痛药，提示钩吻生物碱具有开发为新型镇痛药的潜在价值。但钩吻总生物碱治疗量与中毒量较接近，如周名璐等[周名璐，黄聪，杨小平. 钩吻总碱的镇痛、镇静及安全性研究. 中成药.1998，20(1): 35-36]实验数据显示，钩吻总生物碱肌注对小鼠醋酸所致疼痛镇痛作用的半数有效量（ED₅₀）为1.1 mg/kg，而钩吻总生物碱肌注对小鼠的半数致死量（LD₅₀）为3.6 mg/kg，可算得钩吻总生物碱的治疗指数（TI, TI= LD₅₀/ ED₅₀）为3.3，治疗窗窄，因而钩吻总生物碱临床应用受到限制，然而钩吻生物碱单体毒性大小不一，药理活性也不尽相同，因此人们将关注点转向了钩吻生物碱单体。

到目前为止从钩吻中分得的生物碱超过50种，如钩吻素子、甲、己等以及胡蔓藤碱甲、乙、丙等，而且新的单体仍不断被发现 [Zhao QC, Hua W, Zhang L, et al. Two new alkaloids from Gelsemium elegans. J Asian Nat Prod Res., 2010, 12 (4): 273-277；Yamada Y, Kitajima M, Kogure N, et al. Seven new monoterpenoid indole alkaloids from Gelsemium elegans, Chem. Asian J., 2011, 6(1): 166-173]。但是，本发明所涉及的具有下式结构的化合物，迄今为止，尚未发现有专利或文献报道本发明公开了的化合物，一种新的钩吻生物碱单体及其制备方法，以及上述化合物在制备治疗疼痛药物中的应用。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的目的是提供一种新的钩吻生物碱类化合物。

本发明的另一目的是提供一种从钩吻总生物碱粗提物中提取分离上述化合物的制备方法。

本发明的又一目的是提供上述化合物在制备治疗疼痛药物中的应用。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：