[发明专利]黄连素-苯乙酸类衍生物或其盐在制备治疗抗微生物药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学、药物制剂及药物治疗学领域，具体涉及具有抗微生物活性黄连素-苯乙酸类衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗抗微生物感染药物中的用途。

背景技术

黄连素(即小檗碱：Berberine)是从黄连、黄柏、三颗针、十大功劳等植物根茎中提取的一种季胺类异喹啉生物碱。临床上多用其盐酸盐(盐酸黄连素：Berberine Hydrochloride)，分子式：C₂₀H₁₈ClNO₄·2H₂O。分子量：407.85。其外观为黄色针状晶体或粉末，无臭、味极苦。加热至160～220℃时分解，在278～280℃时完全熔融，易溶于热水，微溶于冷水或乙醇，极微溶于氯仿，不溶于乙醚(蒋飙.从黄柏中提取盐酸黄连素.贵州化工.2005，30，56-57.)。盐酸黄连素(提取品)的主要生产方法有酸水提取法和碱水提取法两种，这主要由采用何种原料所决定。一般用三颗针、黄连、十大功劳等作原料时用酸水提取法较好，用黄柏作原料时用碱水提取法则较好。

传统医学认为黄连素对革兰氏阳性、阴性菌具有抑制作用，临床应用主要局限于痢疾杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等引起的肠道感染、眼结合膜炎等疾病的治疗。

我国黄连资源也十分丰富，四川、重庆、湖北均有黄连种植基地，可以提供大量的黄连素直接作为药物使用或用于黄连素相关药物的研究与开发。

与许多天然提取药物一样，黄连素也存在溶解和吸收困难等问题。国内外市场上的各种片剂和胶囊等传统制剂，不能克服其肝脏的首过效应，由于在水溶性和脂溶性均小，导致吸收差及难有效地被输送至靶部位及靶细胞内等缺陷，进而造成其生物利用度低(约为10％)，病人用药次数频繁，耐受性差，药效差，大大限制其临床应用(孙红武，欧阳五庆.黄连素口服纳米乳的研制，质量及安全性评价.上海交通大学学报.2007，25，60-65.)。黄连素在肠道很少被吸收，血药浓度很低，维持时间很短；而静注产生不良反应的报道已有多例，因此国家早在1982年就禁止黄连素注射给药。

已有的研究结果显示，黄连素共生物也具有多种药理活性，如巴马汀(Palmatine)、药根碱(Jatrorrhizine)、黄连碱(Coptisine)、甲氧檗因(Coralyne)、坎那丁(Canadine)等生物碱。这些药物在为病人减轻病症、消除疾病的同时，也存在一些副作用；且黄连素类药物所共有的缺点在于溶解和吸收困难、肝脏的首过效应等。虽然已有许多研究显示，对黄连素结构进行修饰能够克服某些缺点，但多数化合物在活性提高的同时，其毒性也随之增加，最后能够通过临床试验上市的药物很少。

如何减少黄连素的毒副作用，提高其抗微生物活性，寻找黄连素的衍生物用于减少黄连素的毒副作用，提高其抗微生物活性，是广大医务工作者一直在探讨并期待解决的问题。

发明内容

本发明的目的是提供黄连素-苯乙酸类衍生物及其在药学上可接受的盐在制备抗微生物感染药物中的应用。

本发明的技术方案是：黄连素-苯乙酸类衍生物或其在药学上可接受的盐在制备治疗抗微生物药物中的应用。

所述的治疗抗微生物药物为抗真菌药物。

所述的治疗抗微生物药物为抗细菌药物。

所述的治疗抗微生物药物为抗革兰氏阴性菌药物。

所述的治疗抗微生物药物为抗病毒药物。

所述的治疗抗微生物药物为抗原虫药物。

本发明所述的黄连素-苯乙酸类衍生物及其在药学上可接受的盐，其结构如

下通式I

所示：

其中R是2-乙酸甲酯基、3-乙酸甲酯基、4-乙酸甲酯基、2-乙酸乙酯基、3-乙酸乙酯基、4-乙酸乙酯基、2-乙酸基、3-乙酸基、4-乙酸基、2-乙酸钾或钠基、3-乙酸钾或钠基、4-乙酸钾或钠基中的任意一种；X为卤素Cl或Br；n＝2～6。(名称为“黄连素-苯乙酸类衍生物及其在药学上可接受的盐和合成方法”，专利申请号为201110121848.6，发明人周向东、方波等)

采用上述黄连素-苯乙酸类衍生物或其在药学上可接受的盐可制备获得抗微生物活性药物组合物，该药物组合物含有生理有效量的黄连素-苯乙酸类衍生物或其药学上可接受的盐，它们在组合物中的用量重量比为0.1％～90％。

本发明的黄连素-苯乙酸类衍生物或其药学上可接受的盐可以以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道和非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔等。