[发明专利]树突化胺基甾醇一类物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及树突化胺基甾醇一类物的合成方法，具体地说，是一种以胆固醇为原料，以3β，5α-二羟基胆甾-6-酮为关键中间体，以路易斯酸介导的立体选择性亚胺化-还原两步-锅为关键步骤，立体选择性高效合成树突化胺基甾醇一类物的方法。

背景技术

胺基甾醇(aminosterol)是一类具有抗菌、抗真菌、抗肿瘤、抗病毒等多种重要生物活性的全新结构类型小分子化合物，如从星鲨内脏中分离得到的角鲨多胺(squalamine)，是第一个从哺乳动物体内分离得到的海洋天然胺基甾醇化合物，该化合物是24-硫酸酯-7α，24R-胆甾二醇在3β-位与亚精胺的缩合产物。最初发现角鲨多胺具有广谱的抗细菌、抗真菌和抗病毒作用，随着研究的进行发现其还具有通过抑制血管生成的抗肿瘤作用，角鲨多胺及其类似物目前用于治疗非小细胞肺癌、乳癌、卵巢癌和糖尿病视网膜病变。(Stone，R.Deja vu guides the way to new antimicrobial steroid.Science.1993，259，1125.Rao，M.N.；Shinnar，A.E.；Noecker，L. A.；et al.Aminosterols from the Dogfish Shark Squalus acanthias.J. Nat.Prod.2000，63，631.)

在研究哺乳动物体内环氧胆甾醇代谢途径时推测，在酶催化下5α，6α-环氧胆固醇能够与生源性胺如组胺、亚精胺及精胺等作用，生源性胺中的N原子能从6β-位进攻5α，6α-环氧，

开环得到具有独特的3β，5α-二羟基-6β-胺基胆甾结构的代谢产物树突化胺基甾醇(Dendrogenins)。树突化胺基甾醇可刺激单核细胞分化成树突状细胞，从而活化T-淋巴细胞应答。用树突化胺基甾醇处理同质乳腺癌肿瘤TS/A细胞后，在其细胞质内形成多囊泡体，并表达出MHC II类因子，表明树突化胺基甾醇处理的细胞产生肿瘤抗原并由MHC呈递到T淋巴细胞。树突化胺基甾醇处理的黑色素瘤B16F10细胞在体外实验中，也显示相同结果。树突化胺基甾醇还可刺激癌细胞再分化成免疫刺激外切体(immunostimulating exosomes)，从而增强免疫系统对癌细胞的识别能力。此外还发现，树突化胺基甾醇对肿瘤细胞的增殖及血管生成具有明显的抑制效果。动物实验显示，树突化胺基甾醇对同质乳腺肿瘤(TS/A)具有抗肿瘤活性，正常小鼠肋腹皮下注射树突化胺基甾醇(2.5μg/kg)，30天后，能控制60％的肿瘤生长，而对无乳腺的小鼠则没有这种效果(Poirot，M.E.；Medina，P. D.；Boubekeur，N.；Payré，B.；Favre，G.；Silvente-Poirot，S.The dendrogenine A：a new aminosteroid for the immunotherapy of cancers.Proc Amer Assoc Cancer Res.2006，47，1305.)。