[发明专利]一种氨氯地平和阿托伐他汀钙的药用组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及到一种由氨氯地平和阿托伐他汀钙作为活性成份的药用组合物及其制备方法。

背景技术

氨氯地平，中文别名：6-甲基-2-(2-氨基乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸甲乙酯，英文名称：Amlodipine，分子式：C₂₀H₂₅ClN₂O₅。可用于高血压，可单独使用或和其它抗高血压药物合用，也可用于稳定型心绞痛患者。二氢吡啶类钙通道阻滞剂(CCB)作为抗高血压一线药物，能选择性地阻断电压依赖性Ca²⁺通道，松弛血管平滑肌，降低外周阻力，使血压下降。该类药物的特点是在降压的同时不减少心脑肾等重要器官的血流量，扩张冠状动脉，增加心脏血流量，降低肾血管阻力。

阿托伐他汀钙，分子式：C₆₆H₆₈CaF₂N₄O₁₀，分子量：1253.53.。阿托伐他汀钙是3-羟基3甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，可竞争性抑制细胞内胆固醇合成早期过程中限速酶的活性而具有调酯作用，另外阿托伐他汀钙能降低单核细胞趋化蛋白-1和致炎细胞因子的表达生成，显著降低人类粥样斑块巨噬细胞和T细胞、降低氧化型LDL(ox-LDL)-C和胶原水平而具有抗炎作用。他汀类药物可通过多条途径改善内皮功能，阿托伐他汀钙抑制OX-LDL降低内皮细胞一氧化氮合酶(eNOS)mRNA及蛋白质表达，并可上调eNOS mRNA的表达，增强内皮eNOS的活性，迅速改善内皮依赖的血管舒张功能，而具有保护血管内皮功能的作用，因此阿托伐他汀钙治疗RA患者具有多重益处。

血脂升高可导致全身小动脉发生硬化、管壁增厚，使周围动脉阻力增高，引起血压升高。血压增高时血管活性胺、血管紧张素都可损伤内皮细胞并刺激其收缩，使间隙扩大，脂蛋白易进入血管壁。研究显示他汀类药物具有独立于降低胆固醇之外的协助降压作用，联合降压调脂治疗可有效恢复高血压患者动脉弹性。

2007年欧洲高血压指南、美国高血压指南及中国高血压防治指南均提出，2级以上的高血压，需要联合治疗。近来研究认为，为了最大程度取得治疗高血压的疗效，要求更大程度的降低血压，而单药治疗常常不能达到这个目的，而且剂量增大易出现不良反应。大规模临床试验表明降压药联合应用，即联合两种或两种以上的降压药可增强降压效果，而且发挥药物的协同作用和互补作用，可以减少用药剂量，又能抵消不良反应。在这种情况下，许多学者又重新提出以联合用药方式治疗高血压，认为联合用药在治疗高血压时存在明显优势：(1)作用机制不同的药物降压作用可能累加、协同或互补；(2)小剂量联合可减少单一用药时剂量较大导致的不良作用；(3)并用药物可钝化反调节，互相限制另一药物诱导的不良代偿；(4)有利于兼顾患者存在的多种危险因素与并存疾病；(5)改善患者依从性与生活质量；同时发现联合治疗有很好的耐受性，因此，合理地联合应用抗高血压药物在高血压的治疗中极其重要。

现有技术中，氨氯地平及氨氯地平盐(如马来酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平等)在水中几乎不溶，在人体中吸收慢，用药后6～12h达到血药浓度峰值，血药浓度总体水平低，特别是给药后初期的血药浓度非常低，该药起效非常慢，作用缓慢；而阿托伐他汀钙在给药后1-2小时即可达到血药浓度峰值，药效起效快，两种药物在同时给药后各自达到血药浓度峰值时的时间相差较远，协同、累积、互补作用非常有限。如中国专利CN102000075A公开了一种氨氯地平和阿托伐他汀钙无水物的药用组合物，该药用组合物具有较低的杂质和降解产物，但是氨氯地平和阿托伐他汀钙无水物各自的血药浓度-时间曲线没有发生改变，氨氯地平依旧起效慢，二者的协同作用非常有限。

另外，为了提高氨氯地平盐的生物利用度，现有技术采用将消旋体的氨氯地平盐拆分为左旋氨氯地平盐，左旋氨氯地平盐给药后，虽然生物利用度有所提高，但是其达到血药浓度峰值的时间依旧是6～12h，起效慢，按正常人体所需剂量给药后初期的血药浓度非常低，其和阿托伐他汀钙的协同、累加、互补作用非常有限。如中国专利CN101224205A公开了一种阿托伐他汀和马来酸左旋氨氯地平的组合物，该组合物具有较好的稳定性和溶出度，但是，该组合物在给药后，左旋氨氯地平盐的血药浓度-时间曲线没有发生改变，氨氯地平起效缓慢，二者的协同作用非常有限。并且，将氨氯地平盐拆分为左旋氨氯地平盐，增加了生产工序，并且在拆分的过程中有右旋氨氯地平盐的损失和杂质的引入，这极大地增加了药物的成本。