[发明专利]多巴胺前体药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种用于治疗帕金森病、症状性帕金森综合症的含多巴胺前体药的药物组合物及其制备方法。

背景技术

帕金森病是一种严重危害中老年人健康的中枢神经系统退行性疾病，其发病的原因是病人的基底神经节中缺乏多巴胺。目前治疗帕金森病的药物大致分为多巴胺前体药、多巴胺受体激动药、左旋多巴增效药、胆碱受体阻断药、促多巴胺释放药等五大类。多巴胺前体药(左旋多巴类药，如左旋多巴、依替左旋多巴)自上世纪60年代以来一直是治疗帕金森病的最基本用药。多巴胺不能透过脑屏障进入中枢，但多巴胺前体药(如左旋多巴)可穿过血脑屏障进入中枢，作为多巴胺的直接代谢前驱物，它使多巴胺替代疗法变成可行。可是，多巴胺前体药在大脑外迅速脱羧而转变成多巴胺，这就导致多巴胺前体药的大量浪费和不良反应的频繁发生。因此，抑制多巴胺前体药在脑外的脱羧作用是很有益的。通过同时服用多巴胺前体药和脑外脱羧酶抑制剂可达到此目的。

盐酸苄丝肼是一种脑外脱羧酶抑制剂，不易进入中枢，仅抑制外周多巴胺前体药转化为多巴胺，使循环中多巴胺前体药含量增加5-10倍，因而进入中枢的多巴胺前体药的量也增多。多巴胺前体药在脑内经多巴脱羧酶作用转化为多巴胺而发挥药理作用，改善帕金森病症状。盐酸苄丝肼与多巴胺前体药合用既可降低多巴胺前体药的外周性心血管系统的不良反应，又可减少多巴胺前体药的用量。例如临床实践已经证明的应用左旋多巴及盐酸苄丝肼(以苄丝肼计)按4∶1比例的复合制剂(按此比例制备的及盐酸苄丝肼的复合制剂称为“多巴丝肼”)，可获得良好的疗效，与大剂量的左旋多巴效果一样，且耐受性要好得多。

然而，由于盐酸苄丝肼性质极不稳定，遇光、热、湿均会变色，同时药物含量也会下降，若不在产品设计之初从处方、工艺等源头上解决产品稳定性问题，很容易发生储藏过程中成品质量不能满足质量标准的情况。

CN101623278A公开了盐酸苄丝肼分散在特定的载体中后再与左旋多巴及药学上可接受的载体混合制备左旋多巴和盐酸苄丝肼药物组合物的方法，此发明称可以该组合物稳定性良好，但该组合物成分及制备方法均较复杂。

多巴丝肼的原研厂家罗氏公司开发上市的美多芭(多巴丝肼片)是目前市场上的主导产品，但由于该产品是类似红色的着色片，可能对产品的变色等稳定性问题有一定掩饰作用。

因此，从源头上解决盐酸苄丝肼的稳定性问题，开发处方合理简单、成本低、适合工艺化生产的多巴胺前体药与盐酸苄丝肼的复合制剂迫在眉睫。

发明内容

本发明的目的是提供一种含多巴胺前体药的药物组合物及其制备方法，可以获得稳定性良好的含多巴胺前体药的药物组合物。该组合物处方简单，制备方法简便易行，适合工业化生产。

本发明一方面提供了一种含多巴胺前体药的药物组合物，所述组合物包含多巴胺类药物、盐酸苄丝肼、粘合剂、无水枸橼酸以及药学上可接受的载体。

在本发明的一个优选实例中，所述多巴胺前体药是左旋多巴。

在本发明的一个优选实例中，所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素中的一种或多种。

在本发明的一个优选实例中，所述稳定剂选自无水枸橼酸、维生素C、α-生育酚、BHA、酒石酸中的一种或多种。

在本发明的一个优选实例中，所述多巴胺前体药和盐酸苄丝肼的重量比为10∶1到1∶1，较好为8∶1到2∶1，更好为6∶1到3∶1，最好为4∶1，盐酸苄丝肼以苄丝肼的重量计。

在本发明的一个优选实例中，所述粘合剂的用量优选为0.1-5.0重量份，更好为1.0-4.0重量份，以所述盐酸苄丝肼为100重量份计。

在本发明的一个优选实例中，所述稳定剂的用量优选0.01-5重量份，更好为0.015-4重量份，以所述盐酸苄丝肼为100重量份计。

在本发明的一个优选实例中，所述药物组合物还包括抗氧化剂、香味剂、掩味剂、色素、填料、助流剂、润滑剂或稀释剂。

本发明另一方面提供了一种制备本发明所述含多巴胺前体药的药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤：

(a)将粘合剂加至水中，充分搅拌溶解，然后加入无水枸橼酸，搅拌至完全溶解得到浆料；

(b)将多巴胺类药物、盐酸苄丝肼及药学上可接受的载体混合均匀得到固体混合物；

(c)将步骤(a)得到的浆料以及步骤(b)得到的固体混合物混合在一起形成所述含多巴胺前体药的药物组合物。

在本发明的一个优选实例中，所述方法包括以下步骤：