[发明专利]一种制备罗氟司特的方法

权利要求书

1.一种制备罗氟司特的方法，其特征在于，以3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醛为原料，经催化氧化为3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸，再与4-氨基-3，5-二氯吡啶经过缩合反应得到罗氟司特，其合成路线如下：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化反应的催化剂选自：三氧化二铋和70％叔丁酸。

3.权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化反应的溶剂选自：乙酸乙酯，二氯甲烷，THF，DMF中的一种或几种。

4.权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化反应的反应温度为所选溶剂的沸点。

5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述三氧化二铋用量为0.05-0.2当量，优选0.1-0.15当量；70％叔丁酸水溶液用量为3.0-8.0当量，优选为5.0-6.0当量。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述缩合反应所用的催化剂为HATU，碱为NMM。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述缩合反应所用的溶剂选自：DMF，NMP，乙腈或二氯甲烷中的一种或几种。

8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述HATU用量为1.2-2.0当量，优选2.0当量，碱为NMM，用量为2.4-4.8当量，优选4.0当量。

9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述HATU与NMM摩尔比为1∶2。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤如下：(1)将3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醛溶于乙酸乙酯，搅拌下加入Bi2O3，然后加入70％t-BuOOH的水溶液。然后加热至回流，反应约两小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌，静置分液，水层用HCl酸化至PH＝3，乙酸乙酯提取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸；(2) 将3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸，4-氨基-3，5-二氯吡啶，NMM溶于DMF，然后加入HATU，搅拌，然后加入饱和食盐水，二氯甲烷抽提，合并有机相用2Naq.HCl，水，10％碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相干燥(无水硫酸钠)，过滤，浓缩得到罗福司特粗品，粗品用异丙醇重结晶，即可。