[发明专利]一种稳定的亚叶酸钠注射液

说明书

技术领域

本发明涉及以亚叶酸或其药理学上可接受的盐作为有效成分的注射用水溶液的制剂，特别涉及一种稳定的亚叶酸钠注射液。

背景技术

亚叶酸是别名为5-甲酰基四氢叶酸的已知化合物。该化合物的钙盐已在国外上市多年，临床上主要用于与5-氟尿嘧啶联合用药，作为其治疗胃癌、结直肠癌的增效剂，还可以作为甲氨蝶呤的过量解救药。亚叶酸钙由于钙离子的存在，溶解度差，在临床治疗中有一定的局限性。表现为：临床用药时，需将1％的亚叶酸钙溶液溶解在0.9％的氯化钠等渗溶液中，增加了用药总量及与治疗不相关的离子量；亚叶酸钙必须缓慢滴注，否则血浆钙离子浓度的增加会危害健康；过多的无治疗作用的钙离子直接经注射进入体内，对人体心脏等会产生不必要的副作用；沉淀的钙易堵塞输液管使治疗无法顺利进行。

由于亚叶酸钙的活性成分为亚叶酸，钙离子与药效作用无关，故以亚叶酸钠代替亚叶酸钙，不仅用量减少且制剂中不相关杂质少，临床应用效果优于亚叶酸钙。由于亚叶酸钠对温度、pH值、氧气等因素敏感，稳定性比较差。为了提高亚叶酸钠的稳定性，目前制药界多将亚叶酸钠制成口服制剂和冻干粉剂。但是口服制剂不仅起效速度慢于注射制剂，而且由于胃肠道的吸收饱和使得疗效劣于注射制剂，并且若患者需大量使用亚叶酸钠时，口服制剂显然是不能满足临床需求的。对于冻干粉剂而言，由于制备方法的限制，采用的是无菌过滤，制备的成本偏高，同时冻干粉剂在临床应用过程中，配制成注射液容易引入细菌，安全性方面存在问题。从安全性方面看，注射液的终端灭菌更能够符合安全用药的要求。

为此有制药企业开始制备亚叶酸钠注射制剂，例如中国专利公开号为CN1799546公开的就是一种亚叶酸钠注射制剂，但是从其产品质量及稳定性数据看，所述方法并不能满足长期保存稳定性的要求。因此，提高亚叶酸钠注射液稳定性，提供稳定性优良的注射液产品，满足临床需要一直是制药界努力攻克的技术难题。

目前虽然已有很多文献公开提高四氢叶酸类相关制剂稳定性的方法，但全都没有获得满意的结果。例如CN03121530.0所述，通过添加适量的焦亚硫酸钠作为抗氧化剂来稳定左亚叶酸钙的溶液。

如CN200480017791.3所述，通过在处方中加入大量的柠檬酸钠来稳定含有5，10-亚甲基四氢叶酸钙的制剂。

如CN200510098679.3所述，通过添加0.005～1重量/体积％的抗坏血酸作为抗氧化剂来稳定含有左亚叶酸钙的水溶液。

如CN200910077804.0所述，通过在处方中添加抗氧化剂和螯合剂来稳定左亚叶酸钙的水溶液制剂。

本申请人对亚叶酸钠注射液的长期稳定性进行了长期的研究，意外发现在一定的pH条件下，加入适当量的稳定剂如柠檬酸钠，可以显著提高亚叶酸钠注射液的质量及稳定性。

发明内容

本发明针对上述情况，旨在提供一种配方简单的亚叶酸钠注射液，避免了亚叶酸钠因高热、低pH和氧气的存在而导致分解，有利于长期贮存，杂质含量低，临床应用安全。

本发明出人意料的发现，通过调节pH值到一个碱性范围同时使用柠檬酸钠、柠檬酸或类似的稳定剂如醋酸钠，可以显著提高含水溶液中亚叶酸的稳定性，出乎意料的是，该稳定化是在不存在抗氧化剂的情况下实现的。

本发明发现，在适当的碱性pH范围6.5～8.5内，尤其是pH范围为7.0～8.5时，逐渐减少稳定剂柠檬酸钠的用量，反而可以增加亚叶酸钠水溶液的稳定性，但是当柠檬酸钠的量减少到一定值，与亚叶酸钠的重量比为0.0005∶1时，水溶液的稳定性不再随柠檬酸钠量的变化而变化了。

本发明还发现，尤其在pH为7.8，柠檬酸钠与亚叶酸钠的重量比为0.0005∶1时，水溶液的稳定性是最优的。

本发明的稳定剂柠檬酸盐在5-甲酰基四氢叶酸溶液中可降低骨架的水解和氧化分解，由此减少产物如邻氨基谷氨酸、蝶呤和四氢蝶呤衍生物的形成，有柠檬酸盐在碱性pH范围引起的无法预期的亚叶酸钠的稳定化给予柠檬酸盐缓冲液在pH范围内出乎意料的协同作用。一方面在柠檬酸盐与亚叶酸之间，另一方面在柠檬酸盐与亚叶酸的抗衡离子(盐)之间的复合物形成，对亚叶酸的稳定化作出了决定性的贡献，由此阻止了氧化极敏感的亚叶酸的分解变质。

本发明经此使得亚叶酸钠在高浓度生理兼容的等渗溶液中的稳定制剂成为可能。

附图说明

图1本发明亚叶酸钠注射液工艺流程图。

具体实施方式

处方

主药：亚叶酸