[发明专利]普拉格雷组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种新的普拉格雷组合物剂及其制备方法。

背景技术

普拉格雷（结构式如下所示）是由第一制药三共公司和礼来公司联合开发的一种具有血小板凝聚-抑制作用的前体药物，在体内经代谢形成活性分子发挥作用（JP06-41139或JP2002-145883）。                  

普拉格雷结构式

普拉格雷原料是一种是白色晶状固体，不溶于水，在乙酸乙酯和丙酮等有机溶剂中易溶。普拉格雷具有一定碱性，能与酸成盐。普拉格雷盐酸盐口服生物利用度79%，非盐制剂的口服生物利用度比盐酸盐制剂低20-30%（CENTER FOR DRUG EVALUATION AND RESEARCH   APPLICATION NUMBER: 22-307）；所以在现有技术中，其口服固体制剂通常是与不同酸成的盐（WO96/11203，JP2002-145883，CN 101899056，CN200780042978，，CN200810014873， CN200810146101，CN200910183264，CN200910236132，CN201010146002，CN2010242515，CN201010534084）。但普拉格雷分子中存在酯键，在酸性成盐的制备过程中可发生分解，生成OXTP，进而影响药品质量（Doc.Ref.: EMEA/117561/2009，CN200780021085）；

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发明内容

本发明的目的是提供一种普拉格雷组合物的制备方法，其特征在于：将普拉格雷游离碱溶于药剂学上可以接受的溶剂中，施加到（如喷雾）预先粉碎的辅料I中，干燥后，再与辅料II混合均匀，加入粘合剂制备软材，制粒，烘干后，筛分得到颗粒剂或干混悬剂；

或者，再根据需要制备的不同剂型，加入相应剂型所需的辅料III，制备成片剂、胶囊剂；

平行的，一种普拉格雷组合物的生产方法，其特征在于：将普拉格雷游离碱和粘合剂溶于药剂学上可以接受的溶剂中，施加到（如喷雾）预先粉碎辅料II中，制备软材，制粒，烘干后，筛分得到颗粒剂或干混悬剂；

或者，再根据不同剂型，加入相应剂型所需的辅料III，制备成不同的剂型；

上述的普拉格雷组合物的生产方法，其中，辅料I是指带酸性的填充剂、崩解剂、矫味剂、防腐剂中的一种或两种以上的混合物；

辅料II是填充剂、崩解剂、矫味剂、粘合剂、助悬剂、防腐剂、着色剂中的一种或两种以上的混合物；

辅料III是助流剂、润滑剂、矫味剂中的一种或两种以上的混合物。

上述的普拉格雷组合物的生产方法，其特征在于：所述辅料I优选自固体有机酸，如柠檬酸、马来酸、富马酸、酒石酸、门冬氨酸、谷氨酸中的一种或多种的混合物。 

上述的普拉格雷组合物的生产方法，其中，所述的药剂学上可接受的溶剂选自丙酮或丙酮和水的混合溶剂，优选地，选自含量为95体积%以上的丙酮水溶液。

上述的普拉格雷组合物的生产方法，其中，所述的粘合剂的质量体积浓度优选0.1-20%，优选地，质量体积浓度1-10%，特别优选地质量体积浓度3-10%。

上述的普拉格雷组合物的生产方法，其特征在于：所述组合物的片剂和胶囊的组分和重量百分比为：

普拉格雷游离碱        1-20%

填充剂          50-98%

酸性辅料        0-30%

崩解剂          0-40%

粘合剂          0-10%

助流剂          0.5-5%

助悬剂          0-20%

润滑剂           0-2%

上述的普拉格雷组合物的生产方法，其特征在于：所述组合物的颗粒剂的组分和重量百分比为：

普拉格雷游离碱        0.1-2%

填充剂          50-98%

酸性辅料        0-30%

崩解剂          0-40%

矫味剂         0.25-40%

粘合剂          0.1-10%

防腐剂          0-15%

着色剂          0-0.001%

上述的普拉格雷组合物的生产方法，其特征在于：所述组合物的干混悬剂的组分和其重量百分比为：