[发明专利]一种头孢羟氨苄化合物及其制法

说明书

技术领域

本发明涉及一种纯化头孢羟氨苄化合物及其制法，属于医药技术领域。

背景技术

头孢羟氨苄(Cefadroxil，CFD)，化学名称为：(6R，7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-8-氧-5-硫杂-1-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物，分子式：C₁₆H₁₇N₃O₅S·H₂O，分子量为：381.41，结构式为：

头孢羟氨苄属于第一代半合成头孢菌素，是美国勃列斯多-迈耶公司第一代半合成的头孢菌素类药物，主要用于治疗呼吸道及泌尿道的各种感染，通过抑制细菌细胞壁的合成而产生杀菌作用。对产青霉素酶和不产青霉素酶的金葡菌，凝固酶阴性葡萄球菌、肺炎链球菌、A组溶血性链球菌等大部分菌株具良好的抗菌作用；对大肠埃希菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、志贺菌属、流感嗜血杆菌和淋球菌亦有一定抗菌活性。

据报道，头孢羟氨苄的合成方法有1981年美国专利US4254029公布的酰氯法，1982年美国专利US4358588公布的混合酸酐法，1985年南京药学报报道了DCC法及1983年中国医药工业杂志报道了酶法。上述方法制得的头孢羟氨苄纯度较低，收率也不高。

如何提高头孢羟氨苄的纯度是目前亟待解决的问题，具有重大的社会效益和经济效益。

发明内容

本发明人经过锐意研究发现，通过包括如下处理步骤的精制方法，能够大幅度提高式(I)结构的头孢羟氨苄化合物的纯度：

步骤1)，向原料头孢羟氨苄中加入乙醇或乙醚，控制温度不超过30℃，剧烈搅拌，然后进行过滤，滤饼用温度不超过15℃的乙醇或乙醚进行洗涤，真空干燥或空气晾干；

步骤2)，将滤饼放入氨水中，温和搅拌，控制pH值不超过9，获得头孢羟氨苄的氨水溶液，然后将析出的沉淀物过滤掉；

步骤3)，向头孢羟氨苄的氨水溶液中缓慢加入浓度为1-3mol/L的盐酸，温度控制在30-60℃，最终pH控制在4.0-6.0，保持30分钟到5小时，慢慢有晶体析出，然后逐步将温度降低至最低10℃，静置结晶，抽滤，真空干燥，得头孢羟氨苄精品。

具体实施方式

以下按精制步骤具体描述根据本发明的纯化头孢羟氨苄的方法。

步骤1)，向原料头孢羟氨苄中加入乙醇或乙醚，控制温度不超过30℃，剧烈搅拌，然后进行过滤，滤饼用温度不超过15℃的乙醇或乙醚进行洗涤，真空干燥或空气晾干。

要精制纯化的原料头孢羟氨苄中一般还含有制备过程中引入的有机溶剂、各种原料和中间产物，如合成头孢羟氨苄的现有技术中，一般是以青霉素钾为起始原料，经氧化、扩环、裂解得到7-ADCA，再与侧链对羟基苯苷氨酸缩合而成。除上述原料外，在反应和提纯过程中还使用较多溶剂、助剂和酰化剂等原料，其中，氯甲酸酯类、二氯甲烷、特戊酰氯等均有毒。而且，由于β-内酰胺类物质的四元环张力大且酰胺键易水解，因此副产物、异构体和降解物等较多，在较高温度下处理或存放时还容易生成聚合物类物质。

本发明人注意到，这些杂质性物质是导致原料头孢羟氨苄纯度不高的主要原因，不但降低药物活性成分含量，而且导致产品的色泽加深。由于未采取针对性纯化处理，这些杂质一般仍与原料头孢羟氨苄粗品混杂在一起。

本发明人发现，这些有机性杂质在有机溶剂中溶解性较大，而头孢羟氨苄在乙醇、氯仿或乙醚中几乎不溶。根据本发明，经过步骤1)的处理，可以将这些杂质从头孢羟氨苄粗品中分离除去。

根据本发明一种优选的实施方式，向原料头孢羟氨苄粗品中加入乙醇或乙醚，最优选加入乙醇。控制温度不超过30℃，优选不超过25℃，更优选不超过20℃，在此过程中剧烈搅拌。

本发明人发现，在加入乙醇或乙醚时如果温度过高，则容易造成目标物因溶解而流失，若更高温度，如高于80℃，头孢羟氨苄由于降解和聚合反应会导致药物活性成分含量降低，色泽加强，聚合物杂质含量升高。而温度越低，头孢羟氨苄在有机溶剂中越不溶解，但太低的温度也影响有机性杂质的溶解除去，因此，加入溶剂处理温度应不低于5℃。

经上述处理后，将溶有杂质的溶剂过滤掉，滤饼用温度不超过15℃，优选不超过12℃，更优选不超过10℃的头孢羟氨苄不溶性溶剂，如乙醇或乙醚进行洗涤。

在本发明优选的实施方式中，洗涤用的溶剂优选与溶解原料头孢羟氨苄粗品所用的溶剂相同。