[发明专利]喹啉化合物的晶形及其生产方法

说明书

本发明专利申请是国际申请号为PCT/JP2004/019451，国际申请日为2004年12月17日，进入中国国家阶段的申请号为“200480038955.0”，发明名称为“喹啉化合物的晶形及其生产方法”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及化学名为二[(3R，5S，6E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸]单钙的匹伐他汀(pitavastatin)钙的晶形，它可作为HMG-CoA还原酶抑制剂用于治疗高脂血症，还涉及该化合物的生产方法，以及包含该化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。

具体而言，本发明涉及某一晶形的匹伐他汀钙，其特点是含有5-15重量％(W/W)的水，从稳定性角度等，可用作医药品的药物，还涉及该化合物的生产方法及含该化合物的药物组合物。

背景技术

匹伐他汀钙(参见专利文献1、2和3)可以以抗高脂血症治疗剂购得，并已经报道了其制备方法，以及使用光活性α-甲基苄胺的光学离析法(参见专利文献4和非专利文献1)。

已知的制备作为原料的式(3)化合物的方法有：

使用旋光异构体分离柱进行柱层析分离(参见专利文献5)，

不对称合成(参见专利文献6和7)，

将采用手性合成子制备的式(4)化合物进行化学合成还原的方法(参见专利文献8)，

式(4)化合物进行生物合成还原的方法(参见专利文献9)，

使用酶的光学离析(参见专利文献10)。

式中，R是C_1-4的烷基。

式中，R是C_1-4的烷基。

专利文献1：JP-A-1-279866

专利文献2：EP304063A

专利文献3：美国专利No.5,011,930

专利文献4：JP-A-5-148237

专利文献5：W095/23125

专利文献6：W003/042180

专利文献7：JP-A-8-092217

专利文献8：JP-A-8-127585

专利文献9：JP-A-2002-300897

专利文献10：JP-A-13-352996

非专利文献1：Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，9(1999)，第2977页。

发明内容

从储存角度要求用于医药品的药物具有高质量和稳定的晶形，还要求能持久进行大规模生产。然而，生产匹伐他汀钙的常规方法中，一直没有涉及水含量和晶形的内容。已经发现，如果匹伐他汀钙(晶形A)按照常规方式进行干燥，如图2所示，当水含量最高为4％时，结晶度会降低到接近无定形态的状态，即使是在干燥前显示图1所示的X-射线粉末衍射谱。此外，发现已成为无定形的匹伐他汀钙储存期间的稳定性很差，如表1所示。

表1：药物的稳定性数据(水含量的影响)

本发明的一个目的是提供一种匹伐他汀钙的结晶药物，这种结晶药物即使不在特定储存条件下储存也稳定，并能进行工业规模的生产。

本发明人对湿度与药物稳定性之间的关系进行广泛研究，结果发现，通过将药物中的水含量控制在特定范围之内可以明显提高匹伐他汀钙的稳定性。此外，已发现，有三种具有相同的水含量的晶形，其中，最优选的是用CuKα射线测定的X-射线粉末衍射谱具有特征的结晶(crystal)(晶形A)作为用于医药品的药物。基于这些发现，得以完成本发明。

即，本发明提供：

1.下面式(1)化合物的结晶(晶形A)：

该结晶含有5-15％水，在采用CuKα射线测定的X-射线粉末衍射谱中，在衍射角(2θ)为30.16°处的峰的相对强度大于25％。

2.一种生产第一项定义的结晶(晶形A)的方法，该方法包括将一种钙化合物加入下面式(2)的一种化合物中：

式中，M+表示碱金属离子，它溶解在水或含至少60％水的C_1-4的醇中。

3.一种生产第一项定义的结晶(晶形A)的药物的方法，该方法包括将水含量调节到5-15％水平。

4.一种药物组合物，其包含第一项定义的结晶(晶形A)。