[发明专利]一种比阿培南化合物及其制法

说明书

技术领域

本发明涉及一种比阿培南化合物以及对其进行纯化的方法，属于医药技术领域。

背景技术

比阿培南(Biapenem)，化学名称为：(-)6-[[(4R，5S，6S)-2-羧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑-4-内盐，分子式为：C₁₅H₁₈N₄O₄S，分子量为：350.40，结构式为：

比阿培南为类盐白色或类白色粉末溶于水，不溶于一般的有机溶剂。比阿培南是由日本Lederle公司和美国氰胺公司开发的注射用1β-甲基碳青霉烯类抗生素，已于2002年3月在日本批准上市。比阿培南通过抑制细胞壁的合成而发挥抗菌作用，对革兰氏阳性和革兰氏阴性菌的需养和厌氧菌有广谱抗菌活性，对肾脱氢肽酶比美洛培南更稳定，可单独给药，而不需与肾脱氢肽酶抑制剂合用。

比阿培南的合成路线主要有两条：一是通过先合成侧链双环中的一个，然后与母核对接后，再合成另一环，具体合成路线如下：

另一条是先合成双五侧链，再与母核对接合成比阿培南化合物，具体合成路线如下：

用上述合成方法制得的比阿培南纯度较低，然而，比阿培南原料质量的好坏直接关系着生产的制剂质量，因此，对比阿培南进行精制是提高自己质量的有效途径。

发明内容

如何提高比阿培南的纯度是目前亟待解决的问题。为了克服现有技术制备的比阿培南纯度低的缺陷，本发明提供了一种比阿培南化合物以及对其进行精制纯化的方法。

本发明人经过锐意研究发现，通过联合采用活性炭吸附、柱层析分离纯化和溶剂结晶的方法，最终得到比阿培南化合物，提高了比阿培南的纯度和含量，优化了制剂产品质量，减少了毒副作用，保障了临床用药的安全。

本发明提供的比阿培南化合物的制法，具体包括如下步骤：

步骤1)，将比阿培南粗品溶于水中，然后加入活性炭，保温，充分搅拌，过滤脱活性炭，收集滤液；

步骤2)，将步骤1)中得到的滤液利用柱层析进行分离纯化，收集洗脱液；

步骤3)，升高温度使上述洗脱溶液浓缩，然后加入乙醇与丙酮体积比为1∶0.5～2的混合溶剂溶剂，并控制温度进行结晶，将析出的晶体离心洗涤，干燥，获得精制的比阿培南化合物。

步骤4)，任选将结晶母液返回步骤3)，即与混合溶剂一起加入步骤2)获得的洗脱溶液中。

具体实施方式

以下具体描述根据本发明的纯化比阿培南的方法。

步骤1)，将比阿培南粗品溶于水中，然后加入活性炭，保温，充分搅拌，过滤脱活性炭，收集滤液。

作为本发明一种优选实施方案，步骤1)中将比阿培南粗品溶于3-20倍重量，优选5-15倍重量，更优选6-10倍重量的水中。充分搅拌，使比阿培南溶解。

作为本发明一种优选实施方案，步骤1)中加入占溶液总体积0.1-1％(g/ml)的活性炭，30-40℃保温，搅拌15-30min。

步骤2)，将上步得到的滤液利用柱层析进行分离纯化，收集洗脱液。

一般情况下，比阿培南粗品中还含有制备过程中引入的溶剂、各种原料和中间产物。另外，比阿培南在制备和存放过程中，特别是在较高温度下，往往少量聚合生成微量聚合物。

本发明人注意到，这些物质是导致比阿培南粗品纯度不高的主要原因，不但降低药物活性成分含量，而且因聚合物杂质导致色泽加深。但由于含量很低，这些杂质性物质仍以微量或痕量溶于比阿培南水溶液中。

本发明人发现，这些杂质性物质一般为有机性物质，除了部分可被活性炭吸附除去外，还有些杂质可以通过柱层析法分离除去。

另外，比阿培南粗品中一般还含有制备过程中引入的微量催化剂、各种盐类和重金属等无机性物质以及存在过程中产生的细菌内毒素。通过柱层析法也能有效将之部分分离除去。

根据本发明一种优选的实施方式，在步骤2)中，柱层析以硅胶作为固定相，优选所述固定相是柱层析专用硅胶，粒径为75-300μm，孔径为20-120A  ；优选粒径为100-175μm，孔径为30-50A    的细孔硅胶。以体积比为(0.05-0.12)∶1的甲醇和磷酸盐缓冲液(pH4.0)的混合溶液为流动相。