[发明专利]抗菌剂3′，5-二取代的2，4′-二羟基联苯化合物、衍生物及相关方法

说明书

本申请是申请号为200680017164.9(国际申请号为PCT/US2006/009046)、申请日为2006年3月14日、发明名称为“抗菌剂3′，5-二取代的2，4′-二羟基联苯化合物、衍生物及相关方法”的发明专利申请的分案申请。

与相关申请的交叉参考

本申请要求2005年3月18日提交的美国临时专利申请60/662,991的优先权，将其内容通过参考引入本文。

发明背景

在口腔中，血多的疾病与细菌的作用有关。牙斑是一种软的沉积物，其作为细菌生长的副产物在牙的表面上形成。龈炎是一种牙龈和牙槽骨的炎症或感染，一般相信是由导致细菌和作为细菌的副产物形成的毒素的牙斑导致的。此外，牙斑为牙垢或牙石形成提供了场所。一般相信，牙周炎发生在没有去除的牙斑硬化成牙垢(牙石)的地方，会影响牙周膜。由于牙斑和牙石持续产生，牙龈开始退后，这可以导致持续的感染，可能会导致牙缺失。

为了预防或治疗这些疾病，人们将抗菌剂掺入到口腔护理组合物例如牙膏和漱口剂或洗剂中。在口腔中使用抗菌组合物可以延缓牙斑形成和相关的口腔感染。

在牙膏组合物中抗菌化合物的抗牙斑效力取决于很多因素，包括影响其活性的其他成分的存在。例如，当与某些阴离子表面活性剂或其他阴离子活性成分例如控制牙石的磷酸盐配制时，某些阴离子抗菌化合物和某些非离子抗菌化合物会丧失它们的效力。在很多情况中，优选使用不会与这些阴离子组分显示不利的相互作用的抗菌化合物。

厚朴(下文作“木兰”)的提取物，特别是树皮的提取物包含联苯类抗菌化合物，包括和厚朴酚和四氢和厚朴酚。当配制成例如牙膏制品时，发现该提取物具有抗菌活性。

组合物中由天然来源例如木兰制备的提取物是可变的，包含很多所制备的提取物的特定活性物以外的化合物。还没有很好地表征提取化合物的活性的模式，导致无法预测改变任意提取化合物的结构会如何影响其抗菌活性。此外，每季之间和不同地理区域的提取物的组合物也可以是不同的。结果，提取物的体内抗菌活性不是最理想的。

发明描述

一种3′，5-二取代的2，4′-二羟基-和-二烷氧基-1，1′-联苯化合物显示了对口腔内常见的各种细菌的抑制作用。这些化合物可以用作牙膏或其他口腔组合物的抗牙斑和/或抗菌组分。本发明提供了各种包含这些化合物和口腔可接受的载体的各种口腔组合物。在不同的实施方案中，抗菌和抗牙斑口腔组合物是牙膏或凝胶、牙粉、漱口剂或口腔清洗剂、锭剂、口香糖、可食用贴片等等。尽管可以使用本领域已知或发展的任意合成方法，但可以使用常规的偶合、烷化、还原和脱甲基步骤来方便地合成该抗菌化合物。

本发明提供下列结构代表的二取代的2，4′-联苯酚和衍生物：

并且不包括和厚朴酚和四氢和厚朴酚。R¹和R²独立地是H或低级C_1-4烷基，且R³和R⁴独立地是具有1到20个碳原子的烯基或烷基，条件是当R¹和R²都是H时，R³和R⁴不都是2-丙烯基或正丙基。优选地，R包含1到8个碳原子。

所提供的抗牙斑口腔组合物包含口腔可接受的载体和抗菌有效量的至少一种结构(I)的化合物。在不同的实施方案中，该组合物包含约0.001％到约10％重量的结构(I)的化合物。不受限制地，口腔可接受的载体可以是液体载体；粉末载体；或在与口腔环境的唾液和其他组分接触即溶解的载体。在其他实施方案中，该载体可以包含香糖基质。所提供的各种组合物的形式是牙膏或凝胶、牙粉、口腔清洗剂、锭剂、口香糖和可食用贴片。组合物的其他形式包括但不限于适合涂抹到牙齿表面、晶片、擦拭物或毛巾、移植物、牙线的液体，及小哺乳动物例如狗或猫可食用或可咀嚼的形式。

在其他实施方案中，本发明提供了牙膏或凝胶组合物，所述组合物包含至少一种湿润剂，至少一种磨料材料和抗菌有效量的至少一种结构(I)的化合物。在不同的实施方案中，该牙膏或凝胶组合物还包含抗牙垢剂例如磷酸盐化合物，可替代地与合成的阴离子聚羧酸酯组合。在一个示例性的实施方案中，该牙膏或凝胶组合物包含

0.001-5％重量的化合物(I)；

1-70％重量的湿润剂；

1-70％重量的磨料化合物；

0.5-2.5％重量的焦磷酸四钠(TSPP)；和