[发明专利]一种经皮渗透给药的维甲酸类药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体的说是涉及一种经皮渗透给药的维甲酸类药物组合物及其制备方法。

背景技术

维甲酸类药物是一大类化学结构与维生素A相类似的化合物，20世纪20年代，人们发现维生素A(视黄醇)在正常上皮细胞的增殖和分化中起着重要的作用，对正常上皮的形成、发育及维持起着不可替代的作用，Karrer等于1931年测出了维生素A的结构式，1943年首次人工合成了维生素A，之后人们先后合成了维A酸、T异维A酸。1960年德国皮肤家Stuttgen开始将维甲酸类药物外用于各种角化不良及角化过度性皮肤病，并取得成功。然而，在治疗这些疾病时维甲酸类药物的治疗剂量接近它的中毒剂量，从而严重限制了维甲酸类药物的临床应用。

为了获取高效低毒的化合物，人们对维生素A的化学结构进行了改造，，产生了1500余种与维生素A的结构类似物，统称为“Retinoids”。目前人工合成维甲酸类药物已达2500余种，对痤疱、银屑病、多种角化异常性皮肤病等约120余种皮肤病治疗有效，被广泛用于治疗各种角化异常性皮肤病、光老化性皮肤病以及多种皮肤肿瘤，并取得了较好的治疗效果。因此，维甲酸在皮肤科的临床应用被称为皮肤科治疗学的“第三个里程碑”。

目前维甲酸类药物按其化学结构不同可分为三类：第一代包括维甲酸(tretinoin)、异维甲酸(isotertinoin)、维胺酯(viatninati)等，主要应用于痤疮、银屑病、鱼鳞病等的治疗；第二代包括阿维A酯(etretinate)、阿维A(acitretin)等，主要应用于毛囊角化症、毛发红糠疹、脓疱型银屑病、红皮病型银屑病、鱼鳞病等的治疗；第三代包括芳香维甲酸(arotinoid)、芳香维甲酸乙酯(aroti2noid ethylester)、甲磺基芳香维甲酸(arotinoid methylsulfone)、他扎罗汀(tazarotene)、阿达帕林(adapalene)等，对痤疮、银屑病、鱼鳞病、毛囊角化症、角化棘皮瘤、SCC、T淋巴细胞癌、扁平苔藓等疾病的治疗效果较好。

然而，维甲酸类化合物绝大多数不溶于水，如阿达帕林几乎不溶于水，微溶于乙醇，属于水难溶且油难溶的药物。目前市售维甲酸类原料药粒径在100μm～200μm之间，粒径范围广，由于其较强的疏水性，难以找到安全且溶解效果好的溶剂将其溶解，因此制备成混悬凝胶后，药物颗粒大小的不均匀。人体皮肤允许药物通过的通道主要是角质层细胞以及细胞间隙的毛囊皮脂腺等，外用制剂中生理活性的药物颗粒粒度大小极大地影响着药物进入皮肤的速度和程度。药物颗粒大小的不均匀性易导致药效的不均匀，易使面部或其它病灶部位局部浓度过高而引发脱皮、红肿、刺痛及各种过敏反应。同时由于药物颗粒中的大颗粒难以透过皮肤角质层或角质层脂质间隙，造成药效较差。而且颗粒大小不均匀，涂抹时有一定颗粒感，某种程度上影响了患者的顺应性。此外，在贮存过程中易出现颗粒聚集长大，产生超过药典所规定180μm的现象。乳膏同样存在上述问题且肤感油腻，不易洗除，甚至阻塞毛孔。

发明内容

有鉴于此，本发明目的是提供一种药物颗粒大小均匀、适于透过人体皮肤渗透、具有良好皮肤涂抹感觉的经皮渗透给药的维甲酸类药物组合物。

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种经皮渗透给药的维甲酸类药物组合物，包括

(1)药学上可接受形式的含量为总重量的0.0001～20％的维甲酸类化合物；

(2)药学可接受的胶凝剂；

(3)至少一种润湿剂；

(4)至少一种表面活性剂；

(5)至少一种金属离子螯合剂；

(6)至少一种防腐剂；

(7)pH调节剂；

(8)水。

本发明所述经皮渗透给药的维甲酸类药物组合物包括维甲酸类化合物、胶凝剂、润湿剂、表面活性剂、金属离子螯合剂、防腐剂、pH调节剂和水。表面活性剂和润湿剂可以改善由于药物粒径过小而发生的静电聚集现象，避免药物颗粒聚集，保证药物颗粒大小均匀。

本发明所述维甲酸类药物组合物中所述维甲酸类化合物含量为药物组合物总重量的0.0001～20％。在一些实施例中，所述维甲酸类化合物含量为总重量的0.005％～10％。在某些实施例中，为0.01％～1％。