[发明专利]2-(4-异丁苯基)丙酸的新型药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，涉及2-(4-异丁苯基)丙酸的冻干或溶液形式制剂，更具体地，本发明涉及碱性氨基酸精氨酸与2-(4-异丁苯基)丙酸的摩尔比例大于或等于1的冻干或溶液形式的药物组合物及其制备方法。

发明背景

2-(4-异丁苯基)丙酸是著名的非甾体消炎镇痛药布洛芬的化学名，现已成为生产量和使用量最大的非甾体消炎解热镇痛药(NSAIDS)之一，全球的年产量超万吨。

NSAIDS是一类能够消除疼痛、肿胀、四肢僵直及炎症的非类固醇激素类药物。NSAIDS通常被用于多种情况下的疼痛性疾病：包括但不限于关节炎、滑囊炎、肌腱炎、痛风、经期痉挛、扭伤、劳损以及其他的损伤。NSAIDS也可用于治疗那些术后不需要麻醉性镇痛药的轻微疼痛，或者作为不能接受麻醉性镇痛药物的患者急性疼痛的替代治疗，或者作为强效镇痛药物治疗后的后续治疗，或者辅助易成瘾的强效镇痛药物以降低前者的用量。NSAIDs分为多种化学类型，但通常可分为非选择性及环氧化酶-2(COX-2)选择性药物。属于非选择性NSAIDs包括布洛芬、萘普生等，属于COX-2选择性药物包括塞来考昔及罗非昔布等。

尽管2004年美国FDA顾问委员会投票认为罗非昔布利大于弊，但同年9月罗非昔布因潜在心血管毒性而被默克公司主动撤市。服用罗非昔布导致心肌梗死的相对风险度(RR)评价始于随机对照试验(RCT)，源于观察罗非昔布在低心血管风险患者的罗非昔布胃肠转归研究(VIGOR)及预防腺瘤性息肉研究(APPROVe)，试验目的并非直接观察其心血管风险。此类研究的荟萃分析显示，罗非昔布能使心肌梗死风险提高2倍，其他COX-2抑制剂也有类似效应，5种昔布类药物所有RCT的荟萃分析显示，每年每千人中约有1例患者因心血管疾病死亡。全球约有8千万人服用过罗非昔布，因此将会有8万多人死于心血管疾病，而且，由于RCT参与人群相对较年轻(平均年龄为58岁，治疗人群为68岁)，大对数RCT又排除了患有心血管疾病的人群，而此类人群正是风险性最高的人群，因而，该风险数据是保守的。美国相关研究预测，在8千万65-70岁的人群中，每年约有70万因心血管疾病死亡，若罗非昔布可使心肌梗死事件增加5倍，那么就有200万-300万人出现罗非昔布相关的心血管事件。因而，相对于使用抗心血管疾病药物预防而言，更应优先考虑的是避免罗非昔布类药物的使用(Ritter JM，Harding I，Warren JB.Precaution，cyclooxygenase inhibition，and cardiovascular risk[J].Trends Pharmacol Sci，2009，30(10)：503-508)。

通过流行病学调查，可以检验临床试验中所出现的风险是否能反映临床实际情况，虽然该方法缺乏随机和盲性，但样本大，受限因素少：一项为期12年涉及7万多名年龄为44-69岁女性护士的健康研究，调查了NSAIDS在女性患者中的使用情况，根据NSAIDS的使用及危害比(HR)分析所得数据，并以多变量分析检验解释致混淆因素，结果表明NSAID频繁使用与心血管事件的增加密切相关，但低频率应用阿司匹林能降低风险(RR为0.80；95％CI为0.68-0.95)，此项研究样本量大，药物治疗资料详细，统计时间长，颇具说服力；最近一项关于丹麦公民死亡率的大规模流行病学调研结果显示，在常用的NSAIDS中，布洛芬和萘普生引起心脑血管的风险较小，但昔布类药物的使用与心血管风险密切相关。与未使用NSAID人群相比，30-50岁群体中，布洛芬HR(95％CI)为1.76(1.54-2.01)，萘普生为1.83(1.30-2.63)，双氯芬酸为2.80(2.35-3.34)，塞来昔布为5.51(3.93-7.74)，罗非昔布为7.69(5.67-10.43)，可以看出，布洛芬对心脑血管的安全性相对较高，仅次于阿司匹林(Ritter JM，Harding I，Warren JB.Precaution，cyclooxygenase inhibition，and cardiovascular risk[J].Trends Pharmacol Sci，2009，30(10)：503-508)。

从历史看，布洛芬在消炎镇痛领域的地位有一个重塑的过程，从20世纪70年代上市后的近20年时间里一直是NSAIDS中的宠儿，随着非选择性NSAIDS胃肠道副作用的重视，以及此后COX-2抑制剂的开发成功，在近10年里又处于NSAIDS配角角色。此后，由于COX-2抑制剂心血管风险的被发现，布洛芬等“老”药又焕发新春。