[发明专利]一种抗流感病毒寡核苷酸的结构、制备方法和用途

权利要求书

1.一种脂肪链或金刚乙胺修饰的寡核苷酸的结构、制备方法，及其在制备用于治疗流感病毒感染及其相关疾病的药物中的用途。

2.根据权利要求1所述的脂肪链或者金刚乙胺修饰的寡核苷酸，其结构通式选自下列五类结构。

3.根据权利要求1所述的寡核苷酸，其特征是经过不同化学修饰。

4.根据权利要求3所述的化学修饰，其化学修饰为硫代修饰。

5.根据权利要求1，2，3，4所述的脂肪链或金刚乙胺修饰的寡核苷酸，可以制成各种不同的剂型，通过不同的给药途径用于流感病毒感染及其相关性疾病的治疗。

6.根据权利要求1，2，3，4，5所述的脂肪链或金刚乙胺修饰的寡核苷酸，其特征在于，通过如下步骤合成：

1)盐酸金刚乙胺经碱性化合物处理后加入到含有琥珀酸酐的有机溶剂中，于0～60℃条件下搅拌1～12小时，蒸除溶剂后重结晶得到白色结晶(化合物2)；

2)将化合物2溶解于有机溶剂中，加入2-(4-氨基丁基)-1，3-丙二醇和缩水剂，于0～50℃条件搅拌1～6小时，反应结束后蒸除溶剂，重结晶得白色结晶(化合物3)；

3)将化合物3溶解于有机溶剂中，然后将DMTCl加入到反应体系中，于-10～50℃下反应1～3小时，蒸除溶剂，然后萃取，浓缩的白色固体(化合物4)；

4)化合物4溶解于有机溶剂中，然后将琥珀酸酐加入到反应体系中，于10～80℃下反应1～4小时，蒸除溶剂重结晶得白色固体(化合物5)；

5)化合物4溶解于有机溶剂中，然后将磷酰化试剂加入到反应体系中，于-10～40℃下惰性气体保护反应0.5～4小时，蒸除溶剂，然后萃取，浓缩的白色固体(化合物6)；

6)将化合物5的溶液与CPG混合，0～50℃下反应5～40小时，过滤的白色载体7；

7)将载体7(20.00mg)装入DNA合成仪，合成P-JG，然后浓氨水切割，过OPC柱，HPLC分离纯化，离心抽干；

8)将固体6溶解，装入DNA合成仪，合成JG-P，反应结束后经浓氨水切割，过OPC柱，HPLC分离纯化，离心抽干；

或者：

a)将二十二酸1溶解于有机溶剂中，将氨基醇2的溶液加入到其中，加入缩水剂DCC，于0～60℃条件下搅拌1～12小时，蒸除溶剂后重结晶得浅黄色结晶(化合物3)；

b)将化合物3溶解于有机溶剂中，然后将DMTCl加入到反应体系中，于-10～50℃下反应1～3小时，蒸除溶剂，然后萃取，浓缩的浅黄色蜡状固体(化合物4)；

c)化合物4溶解于有机溶剂中，然后将琥珀酸酐加入到反应体系中，于10～80℃下反应1～4小时，蒸除溶剂重结晶得浅黄色固体(化合物5)；

d)化合物4溶解于有机溶剂中，然后将磷酰化试剂加入到反应体系中，于-10～40℃下惰性气体保护反应0.5～4小时，蒸除溶剂，然后萃取，浓缩的白色泡沫状固体(化合物6)；

e)将化合物5的溶液与CPG混合，0～50℃下反应5～40小时，过滤得白色载体7；

f)将载体7装入DNA合成仪，合成P-ZF，然后浓氨水切割，过OPC柱，HPLC分离纯化，离心抽干；

g)将固体6溶解，装入DNA合成仪，合成ZF-P，反应结束后经浓氨水切割，过OPC柱，HPLC分离纯化，离心抽干；

或者：

将f)中载体7装入DNA合成仪，合成P-ZF，5)中合成的化合物6溶解，装入DNA合成仪反应，合成JG-P-ZF，反应结束后经浓氨水切割，过OPC柱，HPLC分离纯化，离心抽干。