[发明专利]吴茱萸碱类化合物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及吴茱萸碱类化合物及其药用盐，以及它们的制备方法和用途。

背景技术

DNA拓扑异构酶I(topoisomeraseI，TopoI)是细胞DNA复制、转录、重组和修复的必需酶，在肿瘤细胞中，尤其是结肠癌、子宫颈癌、卵巢癌等的TopoI含量大大高于正常组织，因此该类药物对肿瘤细胞具有很高的选择性。该酶的抑制剂现已被美国NCI列为重点研究的六大类抗肿瘤药物之一。

喜树碱是经典的拓扑异构酶I抑制剂，目前已有三个喜树碱类化合物进入临床使用，分别是依立替康(Irinotecan)、拓扑替康(Topotecan)和贝洛替康(Belotecan)。然而，该类化合物活性必需的内酯结构在人体内过快的水解成无活性的羧酸盐，而且水溶性差、毒性大。为了克服喜树碱类化合物的缺陷，近年来先后获得苯并菲啶类化合物、茚并异喹啉类、吲哚并咔唑类等非喜树碱类拓扑异构酶I抑制剂。

在前期研究中，本发明人针对拓扑异构酶I的晶体结构展开了虚拟高通量筛选研究，发现吴茱萸碱(Evodiamine)具有抑制拓扑异构酶I的活性，并且在体外抗肿瘤活性中表现出中等的抗肿瘤活性(Guoqiang Dong，Chunquan Sheng.Selection of evodiamine as a novel topoisomerase I inhibitor by structure-based virtual screening and hit optimization of evodiamine derivatives as antitumor agents，J.Med.Chem.2010，53(21)：7521-7531.Evodiamine结构式：C₁₉H₁₇N₃O)。

发明内容

本发明的目的在于通过对吴茱萸碱进行结构修饰，得到一类具有较强抗肿瘤活性的吴茱萸碱衍生物。

本发明提供了一类新的吴茱萸碱类化合物(包括其消旋体，以及d-型或l-型异构体)及其药用盐，该化合物的结构如通式(I)所示：

吴茱萸碱母环上取代基可以是单取代，也可以是多取代，R₁至R₁₀取代基表述如下：

R₁、R₄独立地表示下列基团：氢、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、羟基、低级羟基烷基、低级烷氧基、低级链烯基、氨基、低级烷基氨基、硝基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、酰胺基、低级酰胺基烷基、肼基、低级肼基烷基、叠氮基；

优选R₁、R₄独立地表示下列基团：氢、卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基；

R₂、R₉独立地表示下列基团：氢、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、羟基、低级羟基烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、硝基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、酰胺基、低级酰胺基烷基；

优选R₂、R₉独立地表示下列基团：氢、卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基；

R₃表示下列基团：氢、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、羟基、低级羟基烷基、低级烷氧基、低级链烯基、低级链炔基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基氨基、低级环烷基氨基、低级链炔基氨基、硝基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、酰胺基、低级环烷基酰胺基、低级酰胺基烷基、肼基、低级肼基烷基、叠氮基、低级叠氮基烷基、NHR₁₁或NHC(O)R₁₁、取代或未取代的芳烷基或吡啶基，其中取代基是是低级烷基、羟基、卤素、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基、哌嗪基；

优选R₃表示下列基团：氢、卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基氨基、低级环烷基氨基、低级链炔基氨基、硝基、酰胺基、低级环烷基酰胺基、NHR₁₁或NHC(O)R₁₁、取代或未取代的芳烷基或吡啶基，其中取代基是是低级烷基、羟基、卤素、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基、哌嗪基；

R₅表示下列基团：亚甲基、羰基、硫羰基；