[发明专利]一种泰比培南酯口服制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于碳青霉烯抗生素领域，具体涉及一种泰比培南酯口服制剂及其制备方法。

背景技术

泰比培南酯(Tebipenem Pivoxil)，化学名为(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[1-(1，3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸特戊酸甲酯，结构式如式1所示：

泰比培南酯作为碳青霉烯类抗生素的第一支口服制剂产品，于2009年8月首先由日本明治制果株式会社开发上市。该药具有较低的抑菌浓度，不易导致细菌耐药性的出现；副作用小，用药安全性高，可用于治疗儿童感染。

泰比培南酯存在无定形形态和结晶形态，无定形形态的泰比培南酯溶解性好但稳定性差，不适于制备口服药物制剂；结晶形态的泰比培南酯稳定性好，但在水中溶解性较差。另外，泰比培南酯口感苦且有异味，且不能按照常规方法加入矫味剂来掩蔽药物的不良口感，致使患者的服药顺应性差，尤其不利于儿童给药。

日本Wyeth Lederle株式会社申请的JP200435518，揭示了遮盖苦味的含泰比培南酯的口服颗粒制剂及其制备方法。所述口服颗粒制剂通过胃溶性包衣基剂，例如，甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物或聚乙烯醇缩乙醛二乙胺基乙酸酯进行包覆来遮盖苦味。通过一步造粒机一次造粒后，在水中有部分颗粒浮在水面的现象，服用口感不好，因此需对所制得颗粒进行二次造粒，才能改善服用口感，工艺较繁琐，存在批间差异大、生产成本高等问题，且分散到水中不溶物质较多呈混悬液状态，服用时有沙砾感，儿童服用顺应性差。

泰比培南酯细粒剂日本说明书公开的处方中所用辅料为：微晶纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、滑石粉、乙基纤维素、鲸蜡醇、十二烷基硫酸钠、丙烯酸乙酯与甲基丙烯酸甲酯的共聚物、壬基酚聚氧乙烯醚磷酸酯、柠檬酸三乙酯、精制白糖、阿斯巴甜、色素、香料。通过对上市产品进行溶解实验发现，其药液中不溶物质较多呈混悬液状态，因此，仍存在服用沙砾感、儿童服用顺应性差的问题。

发明内容

因此，针对现有技术存在的问题，本发明的主要目的在于提供一种既能掩盖泰比培南酯的不良口味，又能提高患者服药顺应性的泰比培南酯口服制剂。本发明的另一目的在于提供一种处方工艺简单，利于工业化操作的泰比培南酯口服制剂制备方法。

根据第一个发明目的，本发明提供了一种包含泰比培南酯的口服制剂，其特征在于：所述制剂由作为活性成分的泰比培南酯和药用辅料组成，所述药用辅料包含β-环糊精。

其中：

泰比培南酯(以泰比培南计)与β-环糊精的重量比为1∶2～8，优选为1∶3～5。

本发明口服制剂可以为颗粒剂或干混悬剂。所述药用辅料还包含填充剂、崩解剂和甜味剂、矫味剂、色素，所述填充剂包括但不限于蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、赤藓糖醇、木糖醇，所述崩解剂包括但不限于交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠，所述甜味剂包括但不限于蔗糖素、阿斯巴甜、糖精钠、甜菊甙、蛋白糖，所述矫味剂包括但不限于甜橙香精、桔子香精、草莓香精、樱桃香精、牛奶巧克力香精、奶油香精，所述色素包括但不限于苋莱红、胭脂红、柠檬黄、日落黄及靛蓝。

优选地，所述泰比培南酯口服制剂中各组分的重量百分比为：泰比培南酯(以泰比培南计)10％，β-环糊精20～80％，填充剂5～50％，崩解剂0～15％，甜味剂0～5％，矫味剂0～5％，色素适量。

进一步地，所述泰比培南酯口服制剂中各组分的重量百分比优选为：泰比培南酯(以泰比培南计)10％，β-环糊精30～50％，填充剂20-40％，崩解剂4～10％，甜味剂0.5-2％，矫味剂0.5-2％，色素适量。

本发明的泰比培南酯口服制剂，通过口感评尝试验，口感可接受度为95％，且服用不存在沙砾感，极大改善了泰比培南酯口服制剂的口感，提高了患者服药顺应性。

根据发明目的之二，本发明提供了一种制备包含泰比培南酯口服制剂的方法，首先将处方量的泰比培南酯和β-环糊精混合，再与其它药用辅料进行充分混合，然后，根据不同制剂剂型，可以制粒，分装成袋，制备成颗粒剂；或混粉直接分装成袋，制备成干混悬剂。

本发明制备方法工艺简单，不需特殊设备，成本低廉，生产周期短，易于实现规模化生产。