[发明专利]一种针对CCL18靶标的化合物在制备抗乳腺癌药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种针对CCL18靶标的化合物在制备抗乳腺癌药物中的应用，具体是一种带保护基团的甘氨酸酯作为针对CCL18靶标的抗乳腺癌药物的应用。

背景技术

在肿瘤微环境中存在多种与转移相关的基质细胞，大量临床研究证明肿瘤相关巨噬细胞(TAM)具有促进包括乳腺癌在内的多种肿瘤浸润迁移的作用。大量的研究证明TAM通过分泌趋化因子、炎症因子、生长因子促进乳腺癌浸润和转移。但目前研究的促进肿瘤进展的细胞因子，如EGF、VEGF、MMP7/9，不但来源于TAM，而且来源于肿瘤细胞或其他的基质细胞，还没有研究报道只来源于TAM促进肿瘤转移的细胞因子。

趋化因子是一类具有细胞趋化作用的细胞因子，在乳腺癌、肺癌、结肠癌、肝癌、宫颈癌、前列腺癌等一系列肿瘤的进展中起关键的作用(chemokin receptors 9-12)。在肿瘤的微环境中，来源于基质细胞的趋化因子募集不同类型的免疫细胞，如：TAMs，TANs，淋巴细胞，CAFs，MSCs和内皮细胞，调节局部的免疫反应。这些浸润到肿瘤微环境中的细胞是趋化因子的来源，可以影响肿瘤的生长、细胞生存、血管生成和转移。许多研究证明多种实体瘤细胞高表达趋化因子的受体(chemokin receptors 11-13)，表达趋化因子受体的肿瘤细胞很容易转移到表达相应趋化因子的器官。比如CXCR4的配体CXCL12在肺、肝和淋巴结高表达，这些部位出现表达CXCR4的转移瘤几率增高。单纯用趋化因子的趋化作用去解释肿瘤细胞远距离的迁移过程是不够的。

CCL18是一种由M2巨噬细胞特异性分泌的CC型趋化因子，在Goucher病、类风湿性关节炎等慢性炎症性疾病中M2巨噬细胞高表达CCL18。CCL18在组织纤维化、促进淋巴细胞、树突状细胞和单核细胞趋化过程中发挥重要的作用。我们前期研究证明TAM来源的CCL18在乳腺癌细胞上的功能性受体是PITPNM3，CCL18通过PITPNM3激活乳腺癌细胞Pyk2/FAK/Src，促进整合素聚集，促进乳腺癌细胞粘附于细胞外基质，从而促进乳腺癌浸润、迁移。

远处转移是乳腺癌病人死亡的主要原因，阐明乳腺癌转移的关键调控靶点并针对关键靶点开发新药具有巨大的应用前景。目前的肿瘤靶向治疗药物主要是靶向肿瘤细胞，但深入的基础研究表明肿瘤微环境对肿瘤的进展起关键的作用，靶向肿瘤微环境的靶向药物很少；由于肿瘤生物学特性的多变性，很多靶向肿瘤细胞的药物容易产生抗药性，已有的研究证明肿瘤微环境对靶向药物抗性的产生起关键的作用。目前还没有靶向肿瘤微环境中的细胞或趋化因子的靶向治疗药物。

发明内容

本发明的目的是提供一种针对CCL18靶标的化合物在制备抗乳腺癌药物中的应用，该化合物为带保护基团的甘氨酸酯，能作为针对CCL18靶标的抗乳腺癌药物。

本发明的具体技术方案如下：

本发明的一种针对CCL18靶标的化合物能应用于制备抗乳腺癌药物中，所述化合物的结构式如式I所示：

上述化合物为带保护基团的甘氨酸酯。

本发明还提供了一种抗乳腺癌的药物，所述药物含有有效量的结构式如式I所示的化合物：

所述化合物是带保护基团的甘氨酸酯。

所述药物为片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂。

本发明提供了如式I所示的带保护基团的甘氨酸酯化合物针对CCL18靶标，在制备抗乳腺癌药物中的应用，为治疗乳腺癌提供了一种新的药物。

附图说明

图1是在本实验室纯化的CCL18的SDS-PAGE，条带1为分子重量marker；条带2-7为CCL18蛋白；

图2是在化合物库中筛选得到的具有活性的化合物，包括带保护基团的甘氨酸酯在CCL18结合位点重叠；

图3是带保护基团的甘氨酸酯与CCL18蛋白的荧光色谱滴定变化图。

图4是带保护基团的甘氨酸酯在MDA-MB-231细胞上的细胞毒性测试的实验结果图；

图5是带保护基团的甘氨酸酯对CCL18诱导的MDA-MB-231细胞迁移的抑制作用的实验结果图；

图6是带保护基团的甘氨酸酯对CCL18诱导的MCF-7细胞迁移的抑制作用的实验结果图；

图7是带保护基团的甘氨酸酯对CCL18诱导的T淋巴细胞迁移的抑制作用的实验结果图；

图8是带保护基团的甘氨酸酯对CCL18诱导的MDA-MB-231细胞粘附的抑制作用的实验结果图；