[发明专利]温敏两亲性聚醚树枝化基元及其制备方法和应用

说明书

技术领域：

本发明属化学技术领域，具体涉及带有二聚乙二醇单甲醚链的第三代和第四代聚苄醚树枝化基元，制备方法，及其自组装形成的球形纳米胶束作为药物控制释放载体的应用。

背景技术：

温度响应性材料具有特殊的热性能，其在溶液中的溶解度会随着温度的升高而缓慢降低，但一旦温度升高到某一温度(低临界溶液温度，LCST)附近，其溶解度会突然降低，出现热沉降，而且这种变化是可逆的。这一特性使其在药物控制释放、分离膜、固定化酶以及温敏器件的研制等方面具有广阔的应用前景。具有温度响应性的材料能自动感应病原体或热原(如发热、肿瘤)存在下人体温度的变化，使材料产生智能化相变，药物释放速度加快；当身体正常时，材料即恢复原状，释药速度也随之下降，形成应答式释药系统，从而实现药物在病灶区的定时、定点可控释放，最大限度地降低药物的不良反应。目前，研究的温度响应性材料多为聚合物，而对于具有温度响应性的小分子树枝化基元(dendrons)的研究则鲜见文献报道。

聚乙二醇(PEG)具有很好的水溶性、无毒、无免疫原性和良好的生物相容性，也具有温度响应性，而且低分子量的PEG可由肾排出，因此在生物医用材料方面具有重要的应用价值。但线形PEG的LCST较高(在100℃以上)，在很大程度上限制了其应用。在PEG链段中引入亲脂性链段形成两亲性嵌段或接枝共聚物，或将低聚乙二醇(OEG)引入到树形聚合物(dendritic polymers)中均可调节其LCST。

树枝化基元(dendrons)是树形大分子(dendrimers)、树形-线形杂化体(dendritic-linear hybrid)和树枝化聚合物(dendronized polymer)的重要组成部分。一些树枝化基元在固态、水相或有机溶剂中能自组装成有序的超分子结构。

鬼臼毒素是一种木脂素类化合物，其较强的生理活性可抑制细胞核有丝分裂，使其停止于中期细胞，在对体外培养的正常表皮细胞及异常增生的鳞状上皮细胞的药效研究中鬼臼毒素所显示出的抑制程度不同，因此，鬼臼毒素常被添加到抗炎药物中制备成治疗皮肤病的药物。鬼臼毒素的体内研究结果表明其同样具有抗肿瘤活性，然而鬼臼毒素在水中的溶解度较小，在体内很难发挥其药效，如果将其负载到药物载体中势必会提高药物在体内的含量，增强靶向给药，增加药效。

胶束是一种新型的药物载体，疏水性内核是药物的储存库，而亲水性外壳能有效延长在血液中的循环时间，因此胶束在疏水性药物增溶和保持药效稳定性方面具有重要的研究价值。另外，几十纳米尺寸的胶束能顺利透过肿瘤血管内皮进入肿瘤组织，利用其增强通透性和保留效应可实现药物载体的肿瘤靶向。鉴于胶束载体的上述优点，已有大量研究利用两亲性共聚物胶束包覆疏水性抗肿瘤药物，但文献检索未见利用两亲性树枝化基元形成的胶束包覆鬼臼毒素的文献报道。

发明内容：

本发明的目的是提供一种新的温敏两亲性聚醚树枝化基元及其制备方法和应用。

温敏两亲性聚醚树枝化基元也称为热敏两亲性聚醚树枝化基元。

本发明为第三代和第四代温敏两亲性聚醚树枝化基元，它们的分子结构如下：

I为第三代温敏两亲性聚苄醚树枝化基元，II为第四代温敏两亲性聚苄醚树枝化基元。

上述第三代和第四代热敏两亲性聚醚树枝化基元的制备方法为：

1、第三代温敏两亲性聚醚树枝化基元经如下步骤得到：

(a)制备酯中心端基第二代聚醚树枝化基元。酯中心端基第二代聚醚树枝化基元的制备方法为现有技术，例如可参照文献(Li Xu，Lidong Shao，Lin Chen，et al.Chemistry Letters.2010，39(11)：177-1179)，以没食子酸为原料，用收敛法，制备中心端基为酯、带有二聚乙二醇单甲醚链的第二代聚醚树枝化基元(G2-COOMe)。

(b)制备羟甲基中心端基第二代聚醚树枝化基元：

在0～5℃和搅拌下，将氢化铝锂加入步骤(a)得到的G2-COOMe的四氢呋喃溶液中，每毫升四氢呋喃溶有0.02～0.1g酯中心端基第二代树枝化基元(G2-COOMe)，G2-COOMe与氢化铝锂的质量比为1∶0.07～0.1；室温反应20～26h，加入质量百分浓度为5～10％氢氧化钠的水溶液，所加氢氧化钠的水溶液和G2-COOMe的四氢呋喃溶液的体积比为1∶1.5～2.0；过滤，蒸出溶剂，剩余物用二氯甲烷溶解，用饱和NaCl洗涤有机相并用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸出溶剂制得羟甲基中心端基第二代聚醚树枝化基元(G2-CH₂OH)。