[发明专利](-)多沙唑嗪甲磺酸盐Ⅵ型结晶、其制备方法及用途

说明书

本申请是申请号为CN 200610147193.9，申请日为2006年11月10日，发明名称为“(-)多沙唑嗪甲磺酸盐、其制备方法及用途”的分案申请。

技术领域

本发明涉及具有光学活性的(-)多沙唑嗪甲磺酸盐和含有该盐的制剂，其可以具有特异性地作用于前列腺内的α₁受体，同时可以减少多沙唑嗪的全身性反应。更具体的，本发明涉及光学活性的(-)(左旋)多沙唑嗪甲磺酸盐及其I型、II型、III型、IV型、V型或VI型结晶以及使用该光学活性的(-)多沙唑嗪甲磺酸盐的I型、II型、III型、IV型、V型或VI型结晶制剂和它们在制备特异性治疗良性前列腺增生的药物中的用途。

背景技术

良性前列腺增生症(benign prostatic hyperplasia，BPH)是常见的、多发的男性老年病之一。BPH目前多采用手术治疗，虽然效果较好，但是仍有20％手术患者的症状不能得到根本缓解；因此人们力求寻找药物和损伤性小的非手术方法替代外科治疗。

BPH患者出现的尿路梗阻表现，一方面源于增大前列腺所致的机械性梗阻，另一个更主要的原因是前列腺和膀胱颈部平滑肌收缩导致的动力性梗阻。研究发现，交感神经系统对前列腺平滑肌功能的调节发挥着重要作用；如脊髓麻醉阻滞全部神经时，可导致尿道闭合压下降47％，阻断α受体能产生相似的降压作用。这些动力学变化说明，药物阻滞支配前列腺运动的交感肾上腺素能神经，具有重要的临床意义，这构成了α受体阻滞剂治疗BPH的基础。

α受体在体内广泛分布，在泌尿生殖系统中分布在前列腺内、包膜、尿道、膀胱颈，尤其是前列腺基质内最多。α受体又可分为α₁和α₂受体。研究发现，分布在前列腺平滑肌上的主要是α₁受体。因此，对α₁/α₂受体有高度选择性的拮抗剂，可以有效地改善尿路梗阻症状(Eri LM，Tveter KJ，α-Blockade in the treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia，J Urol.，1995，154：923～934.)。

(±)多沙唑嗪(Doxazosin)最早公开于US4,188,390中，该药物由Pfizer公司开发，并于1988年上市，是长效选择性α₁受体阻断剂，目前市售的多沙唑嗪制剂为甲磺酸盐，是含有左旋和右旋多沙唑嗪的外消旋体混合物。

尽管(±)多沙唑嗪作为选择性α₁受体阻断剂，可以缓解BPH尿路梗阻的症状，但是发现其具有非常明显的心血管方面的副作用，例如低血压、眩晕、头痛、口干、不安、紧张、出汗、心动过速和皮肤潮红等(Lepor H，Knapp-Maloney G，Sunshine H.A dose titration study evaluating terazosin，a selective，once-a-day α₁-blocker for the treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia，J Urol.，1990a，144(6)：1393～7.)。