[发明专利]阿立哌唑Ⅰ型微晶、阿立哌唑固体制剂及制备方法

权利要求书

1.一种阿立哌唑I型微晶的制备方法，其包括如下步骤：将阿立哌唑溶解于含酸化剂的酸性溶液中，得含药酸性溶液；之后在搅拌条件下加入碱化剂，然后在搅拌条件下加入水或10～60wt％乙醇水溶液，分离析出的阿立哌唑I型微晶，即可。

2.如权利要求1所述的阿立哌唑I型微晶的制备方法，其特征在于：所述的阿立哌唑为阿立哌唑I型晶、II型晶或无定型的阿立哌唑。

3.如权利要求1所述的阿立哌唑I型微晶的制备方法，其特征在于：所述的酸化剂为盐酸、乳酸和苹果酸中的一种或多种；所述的酸化剂的用量为使阿立哌唑完全溶解的最小量的1～1.2倍，较佳地为1～1.05倍。

4.如权利要求3所述的阿立哌唑I型微晶的制备方法，其特征在于：当酸化剂为盐酸时，盐酸与阿立哌唑的摩尔比值为0.8～1.2，较佳地为0.9～1.1，更佳地为0.95～1.05；当酸化剂为乳酸时，乳酸与阿立哌唑的摩尔比值为1.8～2.5，较佳地为2～2.1。

5.如权利要求1所述的阿立哌唑I型微晶的制备方法，其特征在于：所述的含酸化剂的酸性溶液中的溶剂为有机溶剂、或水和有机溶剂的混合液，所述的有机溶剂为对阿立哌唑的溶解性优于水并且在药剂领域可接受的有机溶剂；所述水和有机溶剂的混合液中，有机溶剂的浓度较佳地为质量百分比40％以上，更佳地为80％以上；所述的含酸化剂的酸性溶液中的溶剂的量为阿立哌唑质量的2倍以上，较佳地为3～5倍。

6.如权利要求5所述的阿立哌唑I型微晶的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为水溶性醇溶剂，较佳地为乙醇、丙二醇、丙三醇、乙二醇、异丙醇和苯甲醇中的一种或多种；当所述的溶剂为乙醇水溶液时，乙醇水溶液中乙醇的浓度较佳地为质量百分比40％以上，更佳为80％以上。

7.如权利要求1所述的阿立哌唑I型微晶的制备方法，其特征在于：在加入碱化剂之前，还添加表面活性剂、增溶剂和水溶性载体中的一种或多种；所述表面活性剂和/或增溶剂较佳地选自聚维酮、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、吐温80和硬脂酸聚烃氧40酯中的一种或多种；所述的水溶性载体较佳地选自乳糖、甘露醇、蔗糖、聚乙二醇、羟丙基β环糊精和麦芽糖醇中的一种或多种；所述的聚乙二醇较佳地为聚乙二醇400-8000；所述表面活性剂和/或增溶剂、聚乙二醇和羟丙基β环糊精既可在含药酸性溶液制备时添加，也可在制得所述含药酸性溶液后添加；除聚乙二醇和羟丙基β环糊精以外的所述水溶性载体在制得所述含药酸性溶液后添加。

8.如权利要求7所述的阿立哌唑I型微晶的制备方法，其特征在于：所述的水溶性载体的加入量为阿立哌唑质量的1～5倍，较佳地为2.5～3.5倍；所述表面活性剂和/或增溶剂的加入量为阿立哌唑和/或其药学上可接受的盐质量的0.01～2倍，较佳地为0.8～1.2倍。

9.如权利要求1所述的阿立哌唑I型微晶的制备方法，其特征在于：在制备含药酸性溶液时，升高温度至30℃～85℃；当使用乙醇水溶液为溶剂时，较佳地升温至30℃～70℃，更佳地为40～60℃。

10.如权利要求1所述的阿立哌唑I型微晶的制备方法，其特征在于：所述的碱化剂为无机强碱和/或弱酸强碱盐，所述的无机强碱较佳地为氢氧化钠和/或氢氧化钾，所述的弱酸强碱盐较佳地为碳酸钠、碳酸钾和磷酸氢二钠中的一种或多种。

11.如权利要求10所述的阿立哌唑I型微晶的制备方法，其特征在于：所述的碱化剂以溶液的形式加入，所述含碱化剂的溶液中碱化剂的浓度为5～20wt％，所述的溶液较佳地为水溶液。

12.如权利要求10或11所述的阿立哌唑I型微晶的制备方法，其特征在于：所述酸化剂和所述碱化剂的组合为下述中的任一种：

(1)酸化剂为盐酸，碱化剂为氢氧化钠，氢氧化钠与盐酸的摩尔比较佳地为0.95～1.2，更佳地为0.99～1.1；

(2)酸化剂为盐酸，碱化剂为碳酸钠，碳酸钠与盐酸的摩尔比较佳地为0.95～1.2，更佳地为0.99～1.1；

(3)酸化剂为盐酸，碱化剂为氢氧化钠和碳酸钠，氢氧化钠和碳酸钠的摩尔数之和与盐酸的摩尔比较佳地为0.95～1.2，更佳地为0.99～1.1。