[发明专利]多靶点抗肿瘤化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类多靶点抗肿瘤化合物，尤其涉及EGFR，HER-2和DNA多靶点抗肿瘤化合物，还涉及其制备方法和应用，属于药物化学领域。

背景技术

肿瘤的发生与发展是一个多因素作用、多基因参与的复杂的生物学过程，单一药物单一靶点的治疗方法往往存在着疗效不佳、毒副作用大和容易出现耐药性的问题。目前，临床治疗中经常采用多种不同作用机制的药物联合治疗，以克服上述的问题。根据这一临床经验，科学家已经设计并合成了许多具有多靶点作用机制的小分子药物，药理实验证明，这种思路是可行的。

EGFR抑制剂是近年来上市的抗肿瘤药物，治疗效果显著，但是在临床应用中，已经发现受体的T790M部位发生突变，导致耐药性的出现；而且，很多细胞同时表达EGFR和HER-2受体，使得EGFR抑制剂的治疗效果明显降低。这就要求设计能同时作用于EGFR和HER-2，且对突变型受体有效的新型抑制剂。

环磷酰胺是一种应用多年的DNA烷化剂类抗肿瘤药物，但是严重的毒副作用限制了临床上的应用。为解决这一问题，科学家们设计了众多的开环环磷酰胺衍生物、环磷酰胺季铵盐衍生物和开环环磷酰胺季铵盐衍生物，药理实验结果显示这些化合物的毒性有了明显的降低，但是抗肿瘤活性也不如环磷酰胺。

虽然已经有科学家将EGFR抑制剂和DNA烷化剂结合起来设计了一系列的双靶点药物分子，但这类化合物的抗肿瘤活性一般，且不能作用于HER-2受体。基于多靶点作用的思路，并结合本实验组多年来关于环磷酰胺季铵盐衍生物的研究基础，我们提出了新的设计思路：将EGFR/HER-2抑制剂的母体结构与磷酰氮芥通过合适的连接臂结合，以寻找既能作用于EGFR和HER-2受体，又能对DNA产生烷化作用的高效低毒的多靶点抗肿瘤药物。

发明内容

本发明基于多靶点药物设计的思路，将抗肿瘤药物EGFR/HER-2抑制剂和烷化剂环磷酰胺的结构相融合，设计、合成了一类EGFR，HER-2和DNA多靶点抗肿瘤化合物。

本发明提供如通式I所示的一类多靶点抗肿瘤化合物

其中，R₁选自氢，低级烷氧基；优选自氢、甲氧基或乙氧基。

R₂为选自取代或未取代的苯基，所述取代的芳基是指苯基被一个或多个卤素、低级烷氧基或芳基烷氧基取代；优选自3-溴苯基、3-氯-4-氟苯基或3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基。

X为CH₂或者CO；

Y为O或者NH；

n为选自1-10的整数，或n为0时，X和Y不存在。

在本发明中所定义的：

所述“低级烷氧基”可以是碳原子数在1-6的烷氧基或取代的烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、正己氧基、异己氧基等，当为取代的烷氧基时，取代基可以是例如卤素或取代苯基等。

所述“芳基烷氧基”可以是例如苄基氧基或低级取代的苄基氧基，所述低级取代基可以是设于苯环上的一个或多个卤素、氨基或1-3个碳的烷基、烷氧基等。

所述“卤素”为氯、氟或溴。

进一步，本发明还提供通式I化合物的制备方法。

其中，当X为CH₂，Y为O或n为0而X和Y不存在时，R₁、R₂和n如前述通式I所定义时的化合物的合成路线如图1所示：

(1)关键中间体4，6-二羟基喹唑啉和4，6-二羟基-7-甲氧基喹唑啉的合成

5-羟基-2-氨基苯甲酸与甲酰胺高温合环得4，6-二羟基喹唑啉；

或，香草酸经甲基化得到3，4-二甲氧基苯甲酸甲酯，经硝化反应得到2-硝基-4，5-二甲氧基苯甲酸甲酯，再进行脱甲基反应和酯基水解反应得到2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸，再制备成2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸甲酯，再经过催化氢化还原硝基得到2-氨基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸甲酯，再与甲酸铵和甲酰胺于150℃下反应得到4，6-二羟基-7-甲氧基喹唑啉；

7位R₁取代的4，6-二羟基喹唑啉的合成方法与4，6-二羟基-7-甲氧基喹唑啉的合成方法类似；

(2)式I化合物的合成