[发明专利]一种利奈唑胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及利奈唑胺([(S)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺]的制备方法。

背景技术

利奈唑胺是一种抗菌剂，其化学名为[(S)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺]是一种抗菌剂，实验式为C₁₆H₂₀FN₃O₄，CAS号为165800-03-3，结构如下(I)：

美国专利US5688792、欧洲专利EP717738、以色列专利110802号、加拿大专利2168560号、国际专利WO95/07271、WO200509353号和WO20066008754分别公开了利奈唑胺的制备方法。

相对来说，文献ORGANIC LETTERS 2003年第5卷7期963～965的制备方法较为简洁：

本路线相比已有专利报道的其他的合成路线较为简便，但是因为侧链噁唑烷酮为非手性化合物，而利奈唑胺本身是手性化合物，所以产物需拆分，理论上只能得到一半的产品。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是对现有的合成利奈唑胺的合成方法进行改进，提供一条反应步骤少、试剂简单易得、易于操作的、收率稳定的合成路线。

本发明用手性的噁唑烷酮甲胺或其类似物与4-吗啉基-3-氟溴苯通过Buchwald-Hartwig反应得到利奈唑胺或其前体化合物。实施方法如下：

方法一

2-氟-4-吗啉基溴苯与噁唑烷酮1通过Buchwald-Hartwig反应得到化合物2，化合物1中如G为乙酰基，则可直接得到利奈唑胺(G＝Ac)；如化合物1中G为H、苄基、叔丁氧羰基、甲氧羰基，则2经脱保护得到3，再乙酰化得到利奈唑胺。

本发明在制备化合物2的过程中，化合物1必须是手性的，S-噁唑烷酮化合物上1的G可以是氢，也可是苄基、乙酰基、叔丁氧羰基、甲氧羰基等，该步反应的催化剂可以用典型的Buchwald-Hartwig催化剂既钯系催化剂，也可用改进型的催化剂，既文献ORGANIC LETTERS 2003年第5卷7期963～965改进型的碘化亚铜-碱催化体系。

当G是乙酰基时，上式的Buchwald-Hartwig反应得到的就是利奈唑胺；当G是氢时，上式的化合物2经乙酰化后得到利奈唑胺；当G是苄基、叔丁氧羰基、甲氧羰基时，先要脱去化合物2上的保护基，再进行乙酰化，脱去保护的方法，可以用化学上常用的方法但不局限于这些方法；对上式化合物2(G＝H)或者3进行乙酰化的方法也可以用化学上常用的方法但不局限于这些方法。

或者通过方法二

方法二

3-氟-4-吗啉基-溴苯与6通过Buchwald-Hartwig反应得到化合物4，再脱去邻苯二甲酰基得到化合物5，乙酰化后得到利奈唑胺。

同样，在制备化合物4的过程中，化合物6必须是手性的，上式的Buchwald-Hartwig催化剂既可用经典的钯系催化剂，如文献ORGANIC LETTERS 2001年第3卷16期2539～2541所描述的那样，也可用改进型的催化剂，既文献ORGANIC LETTERS 2003年第5卷7期963～965改进型的碘化亚铜-碱催化体系。

上式脱去邻苯二甲酰基和乙酰化的方法都是化学上的常用方法，但不局限于这些方法。

具体实施方式

实施例1

将纯化的CuI(0.22mmol，42mg)，无水K₂CO₃(7.35mmol，1.02g)，3-氟-4-吗啉基溴苯(4.41mmol，1.15g)和乙酰噁唑烷酮(4.41mmol，0.70g)投入带有冷凝管的50mL二口圆底烧瓶中。抽真空和用氮气洗瓶三次，并用氮气保护。(±)-1，2-环己二胺(0.22mmol，25mg)的1，4-二氧六环(10mL)溶液通过注射器加入，然后在110℃搅拌20小时。反应物冷到室温后通过硅藻土过滤，然后用二氯甲烷(2×50mL)洗涤。合并有机层，浓缩后剩余物通过硅胶柱分离纯化。洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚(60-90℃)(2∶1)，得到(S)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺1.31g(88％)。

实施例2