[发明专利]索拉非尼在治疗蛛网膜下腔出血后发生的脑血管痉挛的应用

说明书

技术领域

本发明属于药物新用途技术领域，具体涉及一种索拉非尼在治疗动脉瘤性自发性蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的应用。

背景技术

自发性蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)的年发病率约6～16/100 000人，约占脑卒中总发病率的6～8％，颅内动脉瘤破裂是自发性SAH的主要原因。脑血管痉挛(cerebral vasospasm，CVS)是动脉瘤性SAH后有潜在致残、致死性的一种常见并发症。数十年来，众多学者对CVS形成的病理过程进行了大量的基础和临床研究，但其确切发生机制至今仍未完全清楚。核转录因子κB(Nuclear factor-κB，NF-κB)在炎症反应中起到重要调节作用，而活化的Raf-1激酶通过促进NF-κB-IκB复合物中IκB的降解是促使NF-κB活化的重要途径。

动脉瘤性SAH后CVS的确切病理机制目前仍不十分清楚，治疗上也因此缺乏针对性。临床上对于SAH后CVS的防治方法主要有手术清除血凝块、脑脊液持续外引流等预防措施和3H治疗、钙离子拮抗剂的应用等治疗措施，但效果均不理想。由于CVS是多因素、多种机制综合作用的结果，因而防治的关键在于能够同时针对不同的机制逆转其发生和发展的过程。现阶段亟需一种能够控制动脉瘤性SAH后CVS的治疗手段来减轻脑血管痉挛的影响。本发明因此而来。

索拉非尼(Sorafenib，BAY-43-9006)，分子式为C₂₁H₁₆ClF₃N₄O₃，分子量为464.8294，化学名为4-[4-[3-[4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-ureido]phenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide，CAS No.为284461-73-0，其结构如式(I)所示，

是拜耳公司开发的一种多靶向性的治疗肿瘤的口服药物。其用于治疗对标准疗法没有响应或不能耐受之胃肠道基质肿瘤和转移性肾细胞癌。能选择性地靶向某些蛋白的受体，后者被认为在肿瘤生长过程中起着一种分子开关样的作用。

索拉非尼是一种多激酶抑制剂。临床前研究显示，索拉非尼能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶，包括RAF激酶、血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)、血管内皮生长因子受体-3(VEGFR-3)、血小板衍生生长因子受体-β(PDGFR-β)、KIT和FLT-3。由此可见，索拉非尼具有双重抗肿瘤效应，一方面，它可以通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长；另一方面，它又可通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长.

与口服溶液相比，索拉非尼片的相对生物利用度为38％～49％；高脂饮食可使索拉非尼生物利用度降低29％。索拉非尼达峰时间约为3小时，平均消除半衰期约为25～48小时，血浆蛋白结合率为99.5％。索拉非尼主要通过肝脏代谢酶CYP3A4进行氧化代谢，以及通过UGT1A9进行葡萄糖苷酸化代谢。目前已知索拉非尼有8种代谢产物，其中5种可在索拉非尼达到稳态后的患者血浆中检测到。索拉非尼主要以原形物(占总剂量51％)和代谢物方式随粪便排泄，有部分葡萄糖苷酸化代谢产物(占总剂量19％)随尿液排泄。

发明内容

本发明目的在于提供一种索拉非尼在治疗动脉瘤性自发性蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的新用途，揭示了一种动脉瘤性自发性蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的新治疗途径。

为了解决现有技术中的这些问题，本发明提供的技术方案是：

一种式(I)的索拉非尼

在制备用于治疗蛛网膜下腔出血后发生的脑血管痉挛的药物组合物中的应用。

优选的，所述脑血管痉挛为自发性蛛网膜下腔出血后发生的脑血管痉挛。

优选的，所述脑血管痉挛为动脉瘤性自发性蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛。

优选的，所述药物组合物包含药学上有效量的索拉非尼和药学上可接受的载体。

本发明中，索拉非尼不限于该药物本身，还可以是其可药用的盐，索拉非尼的衍生物或如WO2000041698专利申请中所披露的各种索拉非尼的类似物；同时，本发明应用中还可以将索拉非尼替换为多靶点激酶抑制剂的其他药物。