[发明专利]具有抗癌活性的生物碱类次生代谢产物Aspernigerin的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化合物合成技术领域，具体涉及一种具有抗癌活性的生物碱类次生代谢产物Aspernigerin的合成方法。

背景技术

Aspernigerin的化学名称为N，N’-二(1，2，3，4-四氢喹啉基-N-甲酰甲基)哌嗪，英文名称为Aspernigerin；其结构为式一所示化合物：

(式一)

Aspernigerin是由南京大学的谭仁祥课题组于2006年首次发现的(Chem.Eur.J.2006，12，4393)，是他们从狗牙根内生菌Aspergillus niger IFB-E003的固体培养物提取液中分离得到的，其结构通过多种波谱方法尤其是MS和NMR解析并通过X-单晶衍射分析得到确证，发现是一个骨架新颖的生物碱类次生代谢产物。

进一步的体外细胞毒活性测试发现，Aspernigerin对人的口腔表皮样癌细胞KB、宫颈癌细胞Hela、结肠癌细胞SW1116表现出较强的细胞毒活性，其IC50值分别为22、46和35μM。阳性对照5-氟尿嘧啶(5-FU)对这三株癌细胞株的IC50值分别为14、115和42μM。因此，Aspernigerin是一个具有优良活性的潜在药物分子或先导化合物。

关于Aspernigerin的全合成，目前为止，只有谭仁祥课题组有相关文献报道(Li Shen，Yong-Hao Ye，Xiao-Ting Wang，Hai-Liang Zhu，Chen Xu，Yong-Cun Song，Hai Li，and Ren-Xiang Tan Chem.Eur.J.2006，12，4393)，路线如下：

该方法路线较长，操作较为繁琐，收率较低，仅为47.3％，产物纯化困难，需要进行柱层析纯化，而且操作过程需要频繁的调酸碱，三废较多。为使Aspernigerin得到更为广泛的研究和应用，探索一种简便、廉价、高效的获得高纯度Aspernigerin的制备方法就显得非常有意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有抗癌活性的生物碱类次生代谢产物Aspernigerin的合成方法。

N，N’-二(1，2，3，4-四氢喹啉基-N-甲酰甲基)哌嗪(Aspernigerin)的合成方法，按照如下步骤进行：

(1)将1，2，3，4-四氢喹啉溶于有机溶剂I中，在-10～40℃温度下，滴加氯乙酰氯，然后加入缚酸剂I，保温至反应完全，反应液用盐酸水溶液洗涤2～3遍，分出有机层，干燥脱溶，然后，减压蒸馏得N-氯乙酰-1，2，3，4-四氢喹啉；

(2)将哌嗪溶于有机溶剂II中，加入缚酸剂II，在50～150℃温度下，滴加含N-氯乙酰-1，2，3，4-四氢喹啉的有机溶剂II的溶液，保温至反应完全，降温，过滤，脱溶剂得产物粗品，加入有机溶剂III，加热溶解，趁热过滤，滤液降温结晶，得白色晶体，为终产物N，N’-二(1，2，3，4-四氢喹啉基-N-甲酰甲基)哌嗪。

所述有机溶剂I为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、乙醚、四氢呋喃、甲苯、苯、二甲苯或二氧六环，优选二氯甲烷或氯仿。

所述缚酸剂I为三乙胺、三甲胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺或N，N-二乙基苯胺，优选三乙胺或N，N-二甲基苯胺。

所述有机溶剂II为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、甲醇、乙醇、甲苯、苯、二甲苯或乙腈，优选N，N-二甲基甲酰胺或甲苯。

所述缚酸剂II为三乙胺、三甲胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠，优选三乙胺或碳酸钾。

所述有机溶剂III为甲苯、苯、二甲苯、乙酸甲酯与石油醚的混合溶剂或乙酸甲酯与正己烷的混合溶剂，优选甲苯。

步骤(1)所用1，2，3，4-四氢喹啉、氯乙酰氯和缚酸剂I的摩尔比为：1∶(1～2)∶(1～2)。

步骤(2)所用N-氯乙酰-1，2，3，4-四氢喹啉、哌嗪和缚酸剂II的摩尔比为：(2～3)∶1∶(2～6)。