[发明专利]一种4-(2, 3-二氯苯基)-2, 6-二甲基-1, 4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种丁酸氯维地平关键中间体4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸的制备方法。 

背景技术

丁酸氯维地平(clevidipine butyrate)是第四代二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂，能够选择性抑制动脉血管平滑肌细胞外的钙离子内流，从而使血管松弛，血压降低。由英国Astra Zeneca公司研制，2008年首次在美国上市，商品名为Cleviprex。其化学名为4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-3，5-二吡啶羧酸甲基(丁酰氧基甲基)酯，化学结构式如下所示。 

关于丁酸氯维地平的合成工艺主要有WO2000/31035，WO1995/13066，WO1995/12578，CN101759631A，CN101602710A和中国医药工业杂志2009，40，791等专利和文献报导。4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(I)是合成丁酸氯维地平的关键中间体，其结构式如下： 

其中关于I的合成，专利或文献报导的合成路线主要有： 

路线一 

以2，3-二氯苯甲醛和3-氨基-2-丁烯酸甲酯和乙酰乙酸(2-甲硫基)乙酯为原料，进行环化缩合反应，得到的产物再与碘甲烷反应形成甲基硫盐，再用氢氧化钠选择性水解得I 

路线二 

以2，3-二氯苯甲醛经两种不同方式环化缩合得到4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-3，5-二吡啶羧酸甲基(2-氰基乙基)酯，再在碱性条件下选择性脱去2-氰基乙基得到I 

路线三 

2，3-二氯苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和浓氨水为原料，直接环化缩合得二甲酯，再在碱性条件部分水解得I 

其中路线一和二的产品纯化都要通过制备色谱分离纯化，不适宜工业化生产。路线三需选择性水解双甲酯，很难在实际生产中实现，因而形成的双水解产物二羧酸难以除去，严重影响中间体的纯度，从而影响最终产物丁酸氯维地平的纯度。 

发明内容

本发明的目的是针对以上路线的不足之处，提供一种全新的制备4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸的方法。本发明的新合成路线如下： 

本发明人经多次实验后发现，以乙烯乙酸-β丙酯和特丁醇为起始原料进行反应，反应产物不经处理接着加入2，3-二氯苯甲醛和3-氨基-2-丁烯酸甲酯，直接一锅反应缩合成环制得4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶二羧酸特丁基甲基酯(II)，将II在酸性条件下选择性脱去特丁基，可得到产品4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(I)。 

因此，在本发明的第一方面，涉及一种制备4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(I)的方法，包括下述二步反应： 

(a)以乙烯乙酸-β丙酯和特丁醇为起始原料进行反应，反应产物不经处理接着加入2，3-二氯苯甲醛和3-氨基-2-丁烯酸甲酯，直接一锅反应缩合成制得4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶二羧酸特丁基甲基酯(II) 

(b)将化合物II在酸性条件下选择性脱去特丁基，得到产品4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(I)。 

在上述制备4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶二羧酸特丁基甲基酯(II)的方法的步骤(a)中，以乙烯乙酸-β丙酯和特丁醇为起始原料进行反应，其中特丁醇既充当反应物又充当溶剂；在进行所述Hantzsch反应时可加入有机碱催化剂，所述有机碱催化剂可以是三乙胺，二环己基甲胺，二异丙胺，吡啶，DMAP，哌啶，吡咯，吗啡啉。任选地，在进行Hantzsch反应时可以加入无水硫酸镁，分子筛，原甲酸三甲酯作为添加剂。在进行Hantzsch反应时，其溶剂可以为醇，例如烷基醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、异丁醇、特丁醇，优选特丁醇；或者可以为乙腈或DMF。