[发明专利]一种奥氮平有关物质及其制备方法、分析方法

说明书

技术领域

本发明属于医药制备和药物分析领域，涉及奥氮平的一种有关物质及其制备方法、用高效液相色谱分析的方法。

背景技术

奥氮平(Olanzapine)，化学名为2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓。按干燥品计算，含C₁₇H₂₀N₄S不低于98.0％，奥氮平为黄色结晶粉末，无臭，在丙酮或氯仿中略溶，在甲醇中极微溶解，在水中几乎不溶，结构式如下。

Rao RN等人分离并表征了四种奥氮平有关物质：1、2、3、5，结构式如下(Journal of Separation Science，2008，31，107-118)；Poornachander T等人报道了四种奥氮平有关物质并分别进行了制备和结构表征：4、6、7、8，结构式如下(ARKIVOC，2008，xi，195-201)。

结合文献资料和本奥氮平制备工艺，奥氮平合成中间体有三个：2-氨基-5-甲基噻吩-3-腈(I)、2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈(II)、4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓盐酸盐(III)(Journal of Separation Science，2008，31，107-118)，结构式如下。

本奥氮平制备工艺可能引入的有关物质有：2-甲基-4-(1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓(1)、2-甲基-4-(4-甲基-N-氧代-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓(2)、二聚-2-甲基-4-(1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓(3)、2-甲基-4-氧代-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓(4)。

有关物质的种类和含量，直接关系到药品的质量和安全性。在同一色谱条件下各种有关物质的同时检测与分析，对药品原料药、制剂生产过程和产品质量控制具有重要意义。

发明内容

本发明提供了一种有关物质及其制备方法、用高效液相色谱分析的方法。

所述的奥氮平的一种有关物质，1-(5-甲基-噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-2(3H)-酮，其结构式如下：

所述的奥氮平的一种有关物质，1-(5-甲基-噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-2(3H)-酮，其X-射线单晶衍射数据如下：

原子位置参数或等效位移参数如下：

键长如下：

键角如下：

所述的奥氮平的一种有关物质，1-(5-甲基-噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-2(3H)-酮，其X-射线单晶结构如下：

所述的奥氮平的一种有关物质，1-(5-甲基-噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-2(3H)-酮的理化性质为：分子式为C₁₂H₁₀N₂OS，分子量为230.28，白色针状固体，熔点为168.2～170.7℃，溶于乙醇、二氯甲烷、甲醇，几乎不溶于水。

所述的奥氮平的一种有关物质，其制备方法为：4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓盐酸盐与N-甲基哌嗪回流反应，反应结束后减压蒸馏回收过量的N-甲基哌嗪得奥氮平固体粗品，用乙醇水溶液重结晶，过滤干燥得奥氮平产品，再用乙醇重结晶精制；将奥氮平乙醇重结晶母液浓缩，经硅胶柱层析分离，收集用薄层色谱检测Rf为0.5的流出液，展开剂为二氯甲烷-甲醇-二乙胺95∶5∶0.5，浓缩得该有关物质。

另外，本发明提供了一种高效液相色谱法分析所述的奥氮平有关物质，该方法以甲醇为有机相采用梯度洗脱进行分析，可科学、有效、便捷、廉价地实现1-(5-甲基-噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-2(3H)-酮和其它7个有关物质的同时检测，为奥氮平的制备过程及产品的质量控制提供了一种可靠的方法，色谱条件如下：