[发明专利]递送药物的血管内支架和用于治疗再狭窄的方法

说明书

本申请是申请号为200580032367.0，申请日为2005年9月23日，发明名称为“递送药物的血管内支架和用于治疗再狭窄的方法”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

支架(stent)为一种血管内植入物，形状通常为管状，典型地具有网格、线连接的管状结构，其为可张开的以永久地插入到血管中给血管提供机械性支撑并在血管成形术期间或之后能保持或重建流体通道。设计支架的支撑结构是用于预防已经受到血管成形术削弱和损害的血管早期萎缩。已经证明，支架的嵌入可在受损的血管壁愈合的几个月期间内防止血管的负性重塑(negative remodeling)和痉挛。

背景技术

在愈合过程中，由于血管成形术和支架植入物损伤引起的炎症通常会引起平滑肌细胞增生和在支架内的再生长，因此部分地关闭了流体通道，从而减少或消弱了血管成形术/支架方法的有益效果。这一过程称为再狭窄。由于支架表面的血栓形成性质，血块也可在新植入的支架内形成，即使用生物相容的物质来制备支架时也会发生这种情况。

虽然由于目前给血液循环中注射强效抗血小板药物使得在血管成形术方法期间或在该方法之后不会立即形成大的血块，但是总会在支架表面有某些血栓形成，至少是微小水平，一般认为在支架表面上建立的生物相容基质会在再狭窄的最初阶段起重要作用，其中平滑肌细胞随后可附着在支架上并增殖(Farb等人，Circulation，110(8)：940-947，2004)。

已知支架涂层可包含生物活性药剂，其是用于减少或消除血栓形成或再狭窄。这些生物活性药剂可分散或溶于生物耐受的(biodurable)或生物蚀解的(bioerodable)聚合基质中，所述基质是作为涂层应用于全部细丝表面上的。植入后，生物活性药剂从聚合物基质中扩散出，优选进入周围组织。

如果聚合物为生物蚀解的，那么除了通过扩散方法释放药物外，还可以当聚合物降解或溶解时释放生物活性药剂，使得该药剂更容易被周围组织环境利用。可生物蚀解的支架和生物耐受的支架是已知的，其中聚合材料的外表面或者甚至全部原料为多孔的。例如，PCT公布号No.WO99/07308(将其引入本申请)，公开了这些支架。当可生物蚀解的聚合物被用作药物递送涂层时，要求其具有不同的孔隙率以帮助组织向内生长，使得聚合物的腐蚀更可预测，或者调节或者提高药物释放的速率，如，例如在美国专利Nos.6,099,562、5,873,904、5,342,348、5,873,904、5,707,385、5,824,048、5,527,337、5,306,286和6,013,853中公开的。

多种能抑制平滑肌细胞增殖并因此抑制再狭窄的药剂已经被推荐用于从血管内支架释放。例如，美国专利No.6,159,488描述了喹唑酮衍生物的用途；美国专利No.6,171,609描述了紫杉酚的用途，美国专利No.6,258,121描述了紫杉醇的用途，紫杉醇被认为是药剂紫杉酚中的活性成分。在美国专利No.5,873,904中应用了金属银。曲尼司特，一种被认为具有抗炎性质的膜稳定剂，公开于美国专利No.5,733,327中。最近，雷帕霉素(一种被报导可抑制平滑肌细胞和内皮细胞生长的免疫抑制剂)已经被证明，当其从支架的聚合物涂层中递送时具有改善的抗再狭窄作用。参见，例如，美国专利Nos.5,288,711和6,153,252。在PCT公布号No.WO97/35575中，也已经提出大环三烯免疫抑制化合物依维莫司和相关化合物可用于治疗再狭窄。共有PCT公布WO 2003/090684A3和WO 03/090818分别描述了包含大环三烯化合物的聚合物组合物和血管内支架及用于治疗再狭窄的方法。

鉴于血管成形术后植入支架(被设计成将再狭窄抑制药物释放进入血管组织)的优点，则期望获得具有另外优点的药物洗脱(drug-eluting)支架：(i)缩小放置在血管损伤位点前和后的支架外形，(ii)消除支架位点可引起发炎或炎症的化学成分，和(iii)一旦将支架放置在位点就可提供对药物释放速率更好的控制。

发明内容

在一个方面，本发明包括一种放射状可张开的血管内支架，该支架被设计成置于血管损伤位点来抑制该位点再狭窄。本发明包含由一个或多个金属丝形成的放射状可张开体，构成外表面，和附着于外表面或在外表面上形成的具有的平均厚度为至少3μm的液体不熔性机械固定层，和由基本上不含聚合物的抗再狭窄药物组合物的药物涂层。