[发明专利]胸腺肽α1的类似物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及胸腺肽α₁的类似物及其制备方法和在制备预防和治疗疾病的药物中的用途。

背景技术

胸腺肽是由胸腺上皮细胞分泌的一类多肽类激素混合物，其水平与机体的免疫功能关系密切。其中胸腺肽α₁是一种具有热稳定性的酸性多肽，由28个氨基酸组成，等电点为4.2，相对分子量3108。人胸腺肽α₁的序列为

Ac-Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn-OH。

体外药效学试验显示，人胸腺肽α₁可以增加细胞因子的水平；增加自然杀伤细胞的活力；诱导T细胞标志物的表达；提高高亲和力的白介素-2受体表达；诱导抗肿瘤活力；提高机体对病毒、细菌和真菌的抵抗；增强宿主的抗感染能力等。药理活性广泛，是目前临床使用疗效确切的药物，用于治疗乙肝和免疫缺陷等疾病。已上市的全合成人胸腺肽α₁为活性成分的药物的商品名“日达仙”。

尽管天然序列的人胸腺肽α₁已经作为药物用于疾病治疗，但是其体内半衰期仅有2小时，药物动力学性质较差，需要频繁注射，极大地影响了其临床应用及治疗效果。

因此，今年来多种研究都集中在开发长效的胸腺肽α₁类似物，通过对胸腺肽α₁的修饰延长体内的稳定性和半衰期，以提高治疗质量。例如，CN101062950公开了用聚乙二醇修饰胸腺肽α₁的C端，获得胸腺肽α₁与聚乙二醇的共价连接物。CN10154228公开了N端含有半胱氨酸的聚乙二醇修饰的胸腺肽α₁；CN101591397公开了胸腺肽α₁与人白蛋白的重组融合蛋白，达到延长胸腺肽α₁体内半衰期的效果。

发明内容

本发明的目的是提供一种胸腺肽α₁的类似物，其化学结构式如下：

其中每个R₁、R₂、R₃、R₄独立的选自H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基或杂环基烷基；R₁、R₂、R₃、R₄优选烷基，更优选C₁-C₄的烷基，最优选甲基；

R₅和R₆独立的选自烷基、烯基、炔基、[R₁′-K-R₁′]_n；

所述的R₁′选自烷基、炔基(烯基)或炔基；

所述的K是O、S、SO、SO2、CO、CO2、CONR₂′、或

所述的R₂′是H或烷基；

n是2-7的整数。

R₅和R₆优选烯基。

本发明胸腺肽α₁的类似物优选具有下列结构的化合物：

其中每个R₁、R₂、R₃、R₄独立的选自H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基或杂环基烷基；优选烷基，更优选C₁-C₄的烷基，最优选甲基；

n和m分别选自2-7的整数，优选当n是7时，m是4。

本发明胸腺肽α₁的类似物更优选具有下列结构的化合物：

本发明的胸腺肽α₁类似物具有天然的多肽二级结构，α螺旋程度增加，使其更接近于胸腺肽α₁的四级结构特点，更容易与靶位相结合，因此提高了多肽类似物对二肽酰基肽酶IV的耐受，降低了在体内被降解的可能。与天然胸腺肽α₁序列相比，本发明的多肽化合物的化学稳定性得以提高。而且本发明的多肽化合物保留了天然胸腺肽α₁的药理活性。