[发明专利]氨基酸修饰的菠菜素衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种人工合成的化合物及其制备方法和应用，特别是涉及一种(6S)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑[4，5-c]并吡啶-6-甲酰-L-氨基酸，本发明还涉及其制备方法和其在制备抗血栓药物中的应用。 

背景技术

S-咔啉羧酸是从食用植物中分离得到的一种生物碱，具有一定抗血栓活性，但由于溶解度差导致它的生物利用度受到严重限制，无法很好的发挥其抗血小板的功能。据文献报道(Ming Zhao，Lanrong Bi，Wei Bi，ChaoWang，Zhe Yang，Jingfang Ju，Shiqi Peng.Synthesis of new class dipeptide analogues with improved permeability and antithrombotic activity.Bioorganic & Medicinal Chemistry，Volume 14，Issue 14，15 July 2006，Pages 4761-4774.)，将内源性的氨基酸引入咔啉羧酸的3位羧基，能明显改善其水溶性，并获得了一系列优秀的抗溶栓剂。咪唑结构具有抗血栓活性，根据分子简化原则，考虑将S-咔啉羧酸中的吲哚基团替换为咪唑基团。发明人由S-咔啉羧酸简化得到一种新的杂环化合物(6S)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑[4，5-c]并吡啶-6-羧酸，即菠菜素(Spinacine)。将17种将内源性氨基酸修饰(6S)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑[4，5-c]并吡啶-6-羧酸，得到17种菠菜素衍生物。 

发明内容

本发明要解决的第一个技术问题是，提供通式为I的化合物(5a-q)： 

式中，AA为甘氨酸酰基、L-丙氨酸酰基、L-丙氨酸酰基、L-缬氨酸酰基、L-异亮氨酸酰基、L-脯氨酸酰基、L-色氨酸酰基、L-酪氨酸酰基、L-苯丙氨酸酰基、L-丝氨酸酰基、L-苏氨酸酰基、L-蛋氨酸酰基、L-天冬氨酸酰基、L-谷氨酸酰基、L-谷氨酰胺酰基、L-天冬酰胺酰基或L-赖氨酸酰基。 

对合成的通式I代表的化合物(5a-q)进行编号：3a中AA为甘氨酸酰基、3b中AA为L-丙氨酸酰基、3c中AA为L-丙氨酸酰基、3d中AA为L-缬氨酸酰基、3e中AA为L-异亮氨酸酰基、3f中AA为L-脯氨酸酰基、3g中AA为L-色氨酸酰基、3h中AA为L-酪氨酸酰基、3i中AA为L-苯丙氨酸酰基、3j中AA为L-丝氨酸酰基、3k中AA为L-苏氨酸酰基、3l中AA为L-蛋氨酸酰基、3m中AA为L-天冬氨酸酰基、3n中AA为L-谷氨酸酰基、3o中AA为L-谷氨酰胺酰基、3p中AA为L-天冬酰胺酰基、3q中AA为L-赖氨酸酰基。 

以上编号只是为了方便描述，并无任何对发明的限制意义。 

本发明要解决的第二个技术问题是提供通式化合物5a-q的制备方法，该方法包括： 

1)在稀硫酸存在下，甲醛与L-色氨酸苄酯在60℃下反应，生成(6S)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑[4，5-c]并吡啶-6-羧酸； 

2)在DCC和HOBt存在下(6S)-3，5-二(叔丁氧羰基)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸在无水四氢呋喃中与AA-OBzl缩合为(6S)-3，5-二(叔丁氧羰基)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-L-氨基酸苄酯； 

3)在Pd/C存在下(6S)-3，5-二(叔丁氧羰基)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-L-氨基酸苄酯在甲醇溶液中脱去苄酯生成(S)-3，5-二(叔丁氧羰基)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-L-氨基酸； 

4)在氯化氢-乙酸乙酯溶液中，(6S)-3，5-二(叔丁氧羰基)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-L-氨基酸脱除Boc生成(6S)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-L-氨基酸。 

其中所述HOBt是N-羟基苯并三氮唑的缩略术语，DCC是二环己基羰二亚胺的缩略术语，Boc为叔丁氧羰基的缩略术语，Pd/C为钯/碳。 

该制备方法可以用图1的路线概括。 

本发明要解决的第三个技术问题是提供了所述化合物在制备抗血栓药物中的应用。

本发明要解决的第四个技术问题是在大鼠颈动静脉旁路插管血栓模型上评价 本发明化合物的抗血栓作用。