[发明专利]4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮中间体酰胺、合成方法和用途

权利要求书

1.一种合成4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(1)的中间体酰胺，其特征在于该中间体具有如下的结构式(2)：

其中，R为H(2a)或者C(O)CH₂Cl(2b)。

2.如权利要求1所述的中间体酰胺，其特征在于所述的中间体是2-氯-N-(4-(2-氯乙酰胺基)苯基)-N-(2-羟乙基)乙酰胺或2-(2-氯-N-(4-(2-氯乙酰胺基)苯基)乙酰胺基)乙基2-氯乙酸酯。

3.一种如权利要求1或2所述的中间体酰胺的合成方法，其特征在于在有机溶剂中和-20～60℃下，2-(4-氨基苯基氨基)乙醇与氯乙酰氯，在碱存在下反应1～10小时；所述的2-(4-氨基苯基氨基)乙醇、氯乙酰氯和碱的摩尔比为1∶2～5∶2～10；所述的碱为有机碱或无机碱。

4.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶；所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠；所述的有机溶剂可为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、苯、甲苯中一种或数种混合。

5.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于所述的无机碱为LiOH、NaOH，或KOH；所述的季铵碱为四甲基氢氧化铵、三甲基苄基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵或三乙基苄基氢氧化铵；所述的溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、苯、甲苯、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯啉酮、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳中的一种或二到三种混合溶剂。

6.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于所述的产物采用柱层析纯化。

7.一种如权利要求1或2所述的中间体酰胺的用途，其特征在于所述的中间体用于合成利伐沙班的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮和进一步用于利伐沙班的合成。

8.如权利要求7所述的中间体酰胺的用途，其特征在于所述的合成4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮是在溶剂中和-20℃至溶剂回流温度下，以权利要求1所述的中间体酰胺为前体，与碱反应2～10小时得到4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮；权利要求1所述的中间体酰胺和碱的摩尔比为1∶1～6。

9.如权利要求8所述的合成方法，其特征在于所述碱为无机碱或季铵碱，溶剂可为水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、苯、甲苯、二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯啉酮(NMP)、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳中一种或数种混合。

10.如权利要求8所述的合成方法，其特征在于所述的无机碱为LiOH、NaOH，或KOH；所述的季铵碱为四甲基氢氧化铵、三甲基苄基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵或三乙基苄基氢氧化铵；所述的溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、苯、甲苯、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯啉酮、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳中的一种或二到三种混合溶剂。