[发明专利]含有手性二氢茚骨架的双脯氨酸酰胺类化合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有手性二氢茚骨架的双脯氨酸酰胺类化合物及其用途。 

背景技术

有机小分子化合物催化的不对称反应在过去的十多年中得到迅猛的发展，已成为公认的和有机金属催化、酶催化具有同等地位的第三类有潜力的不对称合成方法。然而，已有的有机小分子化合物大都是利用价廉易得的天然产物为手性源，其结构类型有限。在不改变其催化剂活性的前提下，对其结构的修饰和实现结构多样性方面又存在一定的局限性，因而造成了催化反应类型较少及催化反应的普适性有限等问题。 

手性2-氨基-1-茚醇及其衍生物是一种很重要的手性化合物，虽然其最初是作为一类非常重要的人类免疫缺陷病毒蛋白(HIV-PR)抑制剂配体被发现，但是后来其作为具有张力的苯甘氨醇的替代物，被广泛地应用于不对称反应之中。其中，刚性的二氢茚骨架是其作为辅基或配体在不对称合成中获得高对映选择性的关键。近年来，随着有机分子催化的发展，尽管也出现了以手性2-氨基-1-茚醇及其衍生物为手性骨架的有机小分子催化剂(J.Am.Chem.Soc.，2009，131，6904；Chem.Eur.J.，2010，16，13592.)。然而，据我们所知，以手性二氢茚为骨架的双脯氨酸酰胺类化合物还未见报道。 

发明内容

本发明的目的之一在于，提供一种含有手性二氢茚骨架的双脯氨酸酰胺类化合物，其结构如式I所示： 

式I中，R₁，R₂和R₃分别独立选自：C₁～C₆烷基，六元芳环基取代的C₁～C₆烷基，C₁～C₆烷氧基，羟基，卤素(F、Cl、Br或I)或硝基中一种；n为0～4的整数；m和p为0～3的整数；C-1、C-2、C-2’和C-2”的构型为S型或R型中一种。 

本发明目的之二在于，提供一种制备式I所示化合物的方法，其主要步骤是：首先，以手性1-氨基-2-茚醇或其衍生物为原料，依次经氨基保护反应(如Boc保护)、羟基甲磺酰化反应、叠氮化钠取代反应、还原反应(如Pd/C催化还原反应)和脱除氨基保护基团反应(如脱除Boc基团的反应)得到相应的“二胺”中间体，然后，将所得的“二胺”中间体依次经与N-保护(如Boc保护)的手性脯氨酸反应和脱除氨基保护基团反应(如采用三氟乙酸脱Boc基团)得到目标物(式I所示化合物)。 

本发明目的之三在于，提供一种式I所示化合物的用途，即在制备用于不对称合成反应的催化剂中的应用。 

具体实施方式

在本发明一个优选的技术方案中，R₁，R₂和R₃分别独立选自：C₁～C₃烷基，苯基取代的C₁～C₃烷基，C₁～C₃烷氧基或羟基中一种；n为0～4的整数；m和p为0～3的整数；C-1和C-2的构型为S型或R型中一种； 

更优选的技术方案是：R₁，R₂和R₃分别独立选自：甲基、乙基、丙基、苄基、甲氧或羟基中一种；n为0～4的整数；m和p为0～3的整数；C-1和C-2的构型为S型或R型中一种； 

最佳的技术方案是：n为0，R₂和R₃为羟基，m和p为0或1，且m和p不同时为0；或n、m和p均为0。 

本发明所提供的制备式I所示化合物的方法，其合成路线如下所示： 

具体包括如下步骤： 

(1)将(Boc)₂O和原料(式II所示化合物)于0℃～30℃反应，制得式III所示化合物； 

(2)在冰浴及有三乙胺和有机溶剂(如二氯甲烷、甲醇或乙腈等)存在条件下，由式III所示化合物与对甲基苯磺酰氯于0℃～50℃反应，制得式IV所示化合物； 

(3)将所示IV化合物，溶解于有机溶剂(如DMF等)中，加入叠氮化盐(如叠氮化钠等)于30℃～60℃反应，制得式V所示化合物； 

(4)以钯/碳为催化剂，式V所示化合物以及有机溶剂(如甲醇，乙醇，乙酸乙酯或DMF等)于30℃～50℃在氢气氛围下反应，制得式VI所示化合物；