[发明专利]一种甲磺酸氟马替尼的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及新型抗癌药物甲磺酸氟马替尼的制备方法，该药物特别适用于慢性粒细胞白血病的治疗。

背景技术

甲磺酸氟马替尼的化学名是4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[6-甲基-5-[(4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基]吡啶-3-基]-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺甲磺酸盐。

近年来，Gleevec又名伊马替尼成为治疗慢性粒细胞白血病的一线药物，但是有些病人用药后产生了耐药性。研究表明，第二代Gleevec可较好解决耐药性问题。甲磺酸氟马替尼即是在Gleevec基础上开发的新一代白血病治疗药物，主要用于慢性粒细胞白血病的治疗，目前正处于I期临床阶段。

WO2006069525公开了氨基嘧啶类化合物的制备方法，并涉及通过缩合反应来制备产物的方法，同时公开了一些具体的缩合剂。但通常情况下，要确保产品质量，缩合剂的使用会导致较繁琐的反应后处理，具体就是通过硅胶柱层析来除去由于缩合剂的使用而产生的大量副产物，最终会增加生产成本，且影响反应收率，不适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种简便的合成甲磺酸氟马替尼的方法，该反应时间短，处理方便，收率高，适合工业化生产。

本发明公开了一种式(I)所示的甲磺酸氟马替尼的制备方法。

该方法如下所示：

式(II)所示的羧基化合物与式(III)所示的氨基化合物在缩合剂和溶剂存在下形成酰胺键，反应液加入碱直接析晶得到式(IV)氟马替尼游离碱，然后与甲磺酸成盐得到甲磺酸氟马替尼。

上述反应中，式(II)为自制化合物，式(III)为外购化合物。原有工艺是首先将式(II)与氯化亚砜反应得到酰氯，再与式(III)在吡啶环境下缩合，有机溶剂处理，柱层析得到游离碱，然后成盐得到甲磺酸氟马替尼。

我们对工艺进行了优化，仍然以式(II)、式(III)为原料，采用易于处理的缩合剂，在溶剂里反应。

上述优化方案中，缩合剂主要有DCC、DIC、TBTU、HBTU、PyBOP、EDC盐酸盐，或者它们与HOBt或HOAt的组合、Ph₃P和DIAD的组合、Ph₃P和DEAD的组合或者选自CDI，其中我们优选EDC盐酸盐。

溶剂主要包括DMF、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、二氧六环、吡啶和/或水，其中优选水作为反应溶剂。

上述方案中，式(II)、式(III)以及缩合剂的投料量摩尔比为1～2∶1∶1～2，其中优选为1.2∶1∶2。

上述方案中，反应温度为室温(10-30℃)。

反应结束，加入有机碱作为缓冲溶剂，再加入无机碱调节pH析晶，过滤得到氟马替尼游离碱，其中有机碱有吡啶、三乙胺、哌啶，优选为吡啶；无机碱有氨水、氢氧化钠、碳酸钠，优选为氨水。

本发明采用缩合反应来制备产品，并对缩合反应的后处理进行了优化，从而极大地简化了操作过程、提高了产品收率，降低生产成本。

具体实施方式

为了更详细地说明本发明，给出下述制备实例。但本发明的范围并非限定于此。

实施例一

将式(III)化合物(44.48g，0.16mol)、式(II)化合物(87.8g，含量74％，0.192mol)、EDC盐酸盐(61.1g，0.32mol)，投入反应瓶。加入纯化水450ml，室温搅拌至溶清，TLC检测原料(III)反应完全，大约2-3h。

反应结束，硅藻土过滤，200ml水洗。滤液加入吡啶220ml，搅拌滴加25％浓氨水(110ml)，析出大量固体，此时pH约为12。补加1500ml水，继续搅拌析晶2h。

过滤，500ml水洗涤。滤饼干燥至恒重，得89.0g，收率99％，HPLC 99.5％，单杂0.2％。