[发明专利]磷酸二甲啡烷中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及镇咳药磷酸二甲啡烷中间体dl-(4-甲基苯基)-2-甲基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(I)的制备方法。

背景技术

磷酸二甲啡烷由日本山之内制药研制开发，与1974年最早在日本上市，目前已在意大利，西班牙等国上市。本品抑制延脑咳嗽中枢，为非成瘾性中枢镇咳药，其结构和作用类似右美沙芬，镇咳效果略优于右美沙芬，约为可待因的2倍。优点是毒性低，安全性好，治疗剂量不抑制呼吸，没有便秘副作用。其化学结构如下：

文献[Chem.Pharm.Bull.1972，20(8)，1706-1710]及美国专利[US3786054]报道的磷酸二甲啡烷合成方法如下：

该方法以5，6，7，8-四氢异喹啉为起始原料，与溴甲烷成季铵盐，再与4-甲基苄基氯化镁反应、硼氢化钠还原得到关键中间体I，然后用L-酒石酸拆分、环化得到二甲啡烷，最后与磷酸成盐得到磷酸二甲啡烷。

该方法中中间体I的合成较为困难，所用起始原料5，6，7，8-四氢异喹啉目前国内无供应，而进口试剂价格昂贵。同时溴甲烷为剧毒气体，格氏试剂制备时无水条件要求苛刻，中间产物稳定性差，易降解，产品较难纯化，导致收率低，成本较高，不适合工业化生产。

鉴于磷酸二甲啡烷的市场价值，寻找一种安全易控的中间体I的合成方法非常有必要的。

发明内容

本发明公开了一种操作简单、后处理方便、成本低、收率较高的制备磷酸二甲啡烷中间体(I)的方法。

本发明的中间体(I)的制备方法包括：采用市场易得的4-甲基苯乙酸(II)和环己烯乙胺(III)为起始原料，其中4-甲基苯乙酸先制成酰氯，再与环己烯乙胺缩合得到酰胺中间体(V)，脱水环合得到亚胺中间体(VI)，N-甲基化得到季铵盐(VII)，(VII)经还原得到(I)。反应式如下：

上述脱水剂优选自三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷中的一种或几种。更优选三氯氧磷。

烃化剂优选碘甲烷、溴甲烷或硫酸二甲酯。更优选碘甲烷。

还原剂优选硼氢化钠、硼氢化钾或氰基硼氢化钠。更优选硼氢化钠。

由化合物V制备化合物VI时，反应溶剂优选甲苯、氯苯、硝基苯或二甲苯。反应溶剂最优选甲苯。反应温度优选室温至回流，更优选回流。

由化合物VI制备化合物VII时，反应溶剂优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氯甲烷。最优选四氢呋喃。反应温度优选0℃至回流，更优选20～35℃反应。

由化合物VII制备化合物I时，反应溶剂优选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种。更优选甲醇。反应温度优选0℃至回流，更优选15～35℃反应。

由化合物II制备化合物V时，化合物II与化合物III的摩尔比优选为1∶0.8～1.5，最优选为1∶1。

由化合物VI制备化合物VII时，化合物VI与烃化剂的摩尔比优选为1∶1～4，最优选为1∶2.3。

本发明避免使用价格昂贵的进口试剂5，6，7，8-四氢异喹啉，反应条件温和，易于生产控制，中间产物质量稳定，产品质量优，成本较低，适合工业化生产。

具体实施方式

实施例1

N-(2-(1-烯-1-环己烷基)乙基)-2-对甲基苯基乙酰胺(V)的制备

常温搅拌下将4-甲基苯乙酸15g，二氯亚砜71ml，加热回流3h。反应结束，减压浓缩至干得4-甲基苯甲酰氯(IV)备用。

将环己烯乙胺12.5g、二氯甲烷150ml和吡啶8ml混合，搅拌至溶解澄清后，室温下滴加IV，滴毕，室温搅拌过夜。旋转蒸出二氯甲烷，残留物加乙酸乙酯100ml，水400ml，分层，水相用100ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗2次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得固体(V)21.5g，石油醚重结晶得16.1g，收率62.6％。

1-(4-甲基苯基)-3，4，5，6，7，8-六氢异喹啉(VI)的制备

搅拌下将化合物(V)10g、甲苯358ml和三氯氧磷35.8ml混合，加热回流5h。反应结束，减压回收甲苯，残留物加乙酸乙酯100ml，水200ml，分层，水相用100ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗2次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得(Ⅵ)9.1g，收率97.4％。

2-甲基-1-(4-甲基苯基)-3，4，5，6，7，8-六氢异喹啉-2-碘季铵盐(VII)的制备