[发明专利]替米沙坦和氨氯地平复方制剂的制备方法及其高稳定性制剂

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体而言，本发明涉及了替米沙坦与氨氯地平作为全部有效成分的复方制剂及制备方法。 

背景技术

替米沙坦(telmisartan)为特异性血管紧张素II受体的拮抗剂，该药具有显著的抗高血压作用，良好的利尿作用，而且能显著的改善心肌狭窄障碍。其化学名为：4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}联苯基-2-羧酸，化学结构式为： 

氨氯地平(amlodipine)为二氢吡啶类钙离子拮抗剂，直接松弛血管平滑肌，从而达到降压的作用。该药具有降压持久，不良反应少的有点。其化学名为：3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯。其化学结构为： 

将两者联合用药用于治疗高血压的研究，已经有很多报道。08年的22届国际高血压学会年会上公布，血管紧张素II抑制剂替米沙坦联合钙离子拮抗剂氨氯地平，可获得良好的24小时的持续血压控制，其控制率是单独用药时控制率的2倍，与此同时患者的耐受性好，并可以进一步的降低心脏病发作或脑卒中的文献；关理在《替米沙坦与苯磺酸氨氯地平片联合治疗对身形高血压和肾功能 的影响》一文中，表明两者联合用药能有效的控制患者的身形高血压，并能明显的改善肾功能，而且疗效优于单独使用；钟琳玲等在《替米沙坦联合苯磺酸氨氯地平治疗高血压的疗效观察》一文中，两者联合用药不仅能控制高血压，而且能够逆转高血压引起的左心室肥厚，疗效、安全性及耐受性均好；蒋卉等在《替米沙坦与氨氯地平联合治疗高血压79例临床观察》一文中也说明了联合应用替米沙坦和氨氯地平可在满意降低患者血压的同时，控制血压晨峰现象，并降低24h血压波动幅度；艾永飞等在《氨氯地平加替米沙坦对轻中度高需要的疗效与AVP与NO的关系》一文表明，两者联合用药后患者的收缩压(SBP)、舒张压(DBP)与治疗前相比均明显降低，且低于单独使用。 

所以，当前已经有了几种替米沙坦-氨氯地平复方制剂被公开。例如，中国专利200510052246.4公开了包括替米沙坦-氨氯地平组合在内的复方制剂，但是采用常规制备方法，经本发明人研究，其生产出的复方制剂由于制备流程和选用辅料的影响，稳定性欠佳，长期储存容易将产生大量杂质。 

Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals公司申请的中国专利申请200510052246.4公开了包含替米沙坦和氨氯地平的双层片剂，该片剂已经于2009年10月经美国FDA批准治疗高血压，商品名为TWYNSTRA。尽管该片剂效果良好，制剂配方合理(如，溶出度曲线优良)，但是其需要制备两个层结构，制备工艺较为复杂，要求的设备价格昂贵。 

中国专利申请200910228898.7公开了包含苯磺酸氨氯地平颗粒和替米沙坦颗粒的复方片剂，但是经发明人研究发现，由于使用了单糖(如，乳糖、甘露醇等)、预交化淀粉等辅料和与之相配的制备流程，其稳定性欠佳，长期储存会产生大量杂质；另为更为严重的是，尽管其生称溶出度曲线更为优良，但是由于溶出曲线不同于TWYNSTRA的，因此无法共享TWYNSTRA的数据，造成药物研发成本显著上升。与之类似，中国专利申请201010108196.8和201010152682.X也分别公开了包含苯磺酸氨氯地平颗粒和替米沙坦颗粒的复方片剂，但是仍旧不排除使用单糖(如，乳糖、甘露醇等)、预交化淀粉等辅料，也将具有上述缺陷。 

药物辅料的选择一般没有启示性的理论指导，而且现有技术通常也不会对 辅料以及相适应的制备流程给出启示性的意见，往往依赖于科研人员自身长期研究和实践的经验总结。为此，本发明人经过长期的研究和实践，感觉替米沙坦和氨氯地平的稳定性较易受不适当的辅料以及相适应的制备流程所影响，而稳定性不佳将导致长期储存后杂质量增加，使药物不良反应增多，降低药物疗效，为此专门从浩如烟海的辅料种类中排除掉不适合的辅料种类，结合与之相适应的制备流程，开发出新的替米沙坦和氨氯地平的复方制剂，其杂质含量低(初始杂质含量不超过0.3％)，稳定性佳，尤其是长期储存的稳定性好(六个月杂质增加量不超过原杂质总量的50％)，更令人意想不到的是，尽管与TWYNSTRA的配方不同，但是其溶出度曲线与新购的TWYNSTRA的基本一致，可以共享部分数据从而节约了研发成本。 

发明内容

本发明要解决的问题是提供可替代现有技术的新的含替米沙坦和氨氯地平的复方制剂及其制备方法。