[发明专利]一种制备(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶酸的方法

说明书

技术领域

本发明涉及阿加曲班中间体(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶酸(I)的制备方法。

背景技术

哌啶酸是一类特殊的六元氮杂化合物，特别是反式4-取代的哌啶酸，往往含有独特的药物活性，是许多抗肿瘤药物以及凝血酶抑制因子的关键中间体。比如，阿加曲班就是其中最为重要的一种药物。自从1978年日本Mitsubishi公司首次报导了阿加曲班的抗凝血活性以来，世界各地的科学家们对其的生物活性、化学合成以及药物价值进行了深入的研究。阿加曲班可作为治疗和预防血栓药剂和血小板凝聚抑制剂、治疗慢性动脉堵塞和治疗脑血栓等药物。其于1990年首次在日本上市，2002年在我国上市。阿加曲班的结构中就含有一个重要的反式4-取代的哌啶酸片段：(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶酸(I)，结构式如下：

虽然不少文献与专利介绍了(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶酸(I)的合成，但是大多通过非不对称合成的方法先得到一对对映异构体再进行拆分获得光学纯的产物进行的。非不对称合成的方法由于要浪费至少一半的消旋体，故非常不利于工业生产。但是目前为止，不对称合成路线却并不多见，主要有以下几种方法：

US6440417描述了通过手性铑催化剂不对称氢化的方法来合成(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶酸(I)，合成路线如下：

该路线使用乙醛酸乙酯与(S)-α-甲基苄胺为原料先生成手性亚胺，然后通过DA反应构建氮杂六元环。随后在手性铑催化剂作用下氢化不对称还原双键，最后钯碳氢化脱苄基，得到目标产物。

但是这种方法的选择性并不好，首先在构建含氮六元杂环后先需要柱层析分离得到R/S混合物，然后重结晶得到所需的R构型产物，这不仅操作烦琐，且收率不高；而后还需两次氢化，并使用价格昂贵的手性铑催化剂得到目标产物，这都极大地限制了其工业化生产。

European Journal of Organic Chemistry，2001，2385报道了利用手性苯甘氨醇衍生物为底物构建(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶酸(I)的方法，合成路线如下：

该路线通过硅醚取代的(R)-苯甘氨醇与乙二醛的反应构建六元环，而后经过Swern氧化将半缩醛氧化成内酯，随后在氧化铂催化下氢化双键，最后在氢氧化钯作用下氢化得到目标产物。

该方法同样存在着很多的弊端，如起始原料价格昂贵不易得，Swern氧化会产生难闻、有毒的气体，而且需要使用价格昂贵的铂以及钯催化剂；此外，还原双键的选择性不佳，需要柱层析才能将所需异构体分离。这一切都不利于工业化生产。

Journal of Organic Chemistry，2007，7688报道了另一种不对称合成方法，合成路线如下：

此路线以手性环氧醇为原料，通过一系列衍生化生成手性的氨基醇，随后在Grubbs催化剂作用下发生RCM反应构建氮杂六元环。而后在氧化铂催化下选择性氢化双键，最后经过氧化与脱保护基制备目标产物。

虽然该方法具有相当的新颖性，不对称氢化的选择性也较高。但是合成路线较长，而且多步反应都需要通过柱层析进行提纯。此外，起始原料价格昂贵且不易得，合成过程中还需要使用价格昂贵的Grubbs催化剂以及氧化铂等催化剂，这些缺陷导致其很难进行工业化。

综上所述，以上文献所报道的合成路线有原料试剂价格昂贵，收率低，选择性低，路线长，环境污染严重或难以操作等这样或那样的缺陷。因此，本领域仍需要开发环境友好、选择性高、收率高、低成本的制备(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶酸(I)的合成方法。

发明内容

为克服上述现有技术的缺陷，本发明提供一种制备(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶酸(I)的新方法。本方法成本低廉、环境友好、选择性高、收率高，是适合工业化生产的方法。