[发明专利]泰诺福韦的晶体

说明书

本申请是申请日为2006年6月9日，申请号为200680020778.2，发明名称为“核苷酸类似物前体药物及其制剂”的中国发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及(R)-9-[2-双(特戊酰氧甲基)膦酰甲氧基丙基]腺嘌呤(英文名9-[2-(R)-[bis[pivaloyloxymethoxy]-phosphinoylmethoxy]propyl]adenine，英文简称bis-POMPMPA，以下简称TD)及其衍生物和应用。本发明还涉及TD的合成方法和固体状态的TD的制备方法，本发明还涉及含有TD的组合物以及所述的组合物的制备方法。

背景技术

膦酰甲氧基核苷酸类似物是一类已知的广谱抗病毒化合物，具有抗HIV，HBV，CMV，HSV-1，HSV-2和人体疱症病毒等病毒的活性。9-[2-(磷酰甲氧基)乙基]腺苷(简称PMEA)和9-[(R)-2-(磷酰甲氧基)丙基]腺苷(简称PMPA)是该类化合物中已经用于临床抗病毒治疗的两个例子。由于膦酰甲氧基核苷酸类似物中所含的膦酸根影响人体对其的吸收，一般需要将膦酰甲氧基核苷酸类似物转化成亲脂性的前体药物来提高它的生物利用度。例如最近被FDA批准用于乙型肝炎治疗的阿德福韦双特戊酯和用于艾滋病治疗的泰诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate)分别是膦酰甲氧基核苷酸类似物PMEA和PMPA的亲脂性前药。阿德福韦双特戊酯和泰诺福韦酯在体内都可以被代谢成相应的有抗病毒作用的母体药物PMEA和PMPA。

阿德福韦双特戊酯                      PMEA

泰诺福韦酯                            PMPA

在近期的临床试验中，发现阿德福韦双特戊酯具有肾脏损害的不良反应。当阿德福韦双特戊酯以约300mg/天的剂量使用时可以抑制艾滋病病毒(HIV)，但据相关药物代谢动力学研究发现，300mg剂量下阿德福韦双特戊酯被摄入人体后很大一部分分布于肾脏器官，对人体造成肾毒性；而当阿德福韦双特戊酯分别以约50mg/天，30mg/天和10mg/天的剂量使用时，可以抑制人体的乙型肝炎病毒(HBV)复制，但每日50mg/天和30mg组的不良反应和肾功能异常的发生率较高，所以阿德福韦双特戊酯只能以10mg/天的非优化的剂量用于乙型肝炎的治疗。目前也有人提出，由于乙肝抗病毒治疗的长期性，如果治疗长于48周，即使使用10mg/天的低剂量，是否会出现对肾脏的蓄积毒性还尚待进一步观察。

美国FDA批准用于艾滋病抗病毒联合治疗的泰诺福韦酯的剂量为300mg/天，由于该药使用的剂量较大，对长期服用的病人的肝脏和肾脏等器官是很大的负担，而且由于使用的剂量较大使得单位制剂的生产成本也较高。

现有文献中仅有关于TD油状物的报道，由于TD的油状物稳定性较差，且不利于制备成合适的制剂，为了便于其在药物制备和储存等方面使用，常需要将其固化。迄今为止，还没有关于固体状态的TD的报道也没有关于将TD固化的方法的报道。

发明概述

现在已经发现结构如式(I)所示的化合物(R)-9-[2-双(特戊酰氧甲基)膦酰甲氧基]丙基]腺嘌呤(TD)与阿德福韦双特戊酯和泰诺福韦酯相比具有更优异的抗病毒活性和更好的安全性。该化合物是阿德福韦双特戊酯的同系物，也是抗病毒化合物PMPA的前体药物，在体内可以代谢成PMPA。该化合物的英文名称为9-[2-(R)-[bis[pivaloyloxymethoxy]-phosphinoylmethoxy]propyl]adenine，英文简称bis-POM PMPA，中文名还可以称作(R)-9-[2-双(新戊酰氧甲基)膦酰甲氧基]丙基]腺嘌呤、(R)-9-[2-双(三甲基乙酰氧甲基)膦酰甲氧基]丙基]腺嘌呤或泰诺福韦双特戊酯。

本发明提供了：

1)固体状态的TD及其衍生物，包括结晶状态的TD、TD的无定型固化物、固体状态的TD盐以及TD的环糊精包合物。这些以固体状态存在的TD及其衍生物都便于工业化大规模合成且具有制备成药物所需要的性能。

2)TD的合成方法和提纯方法，包括将PMPA在极性溶剂中在有机碱的存在下与特戊酰卤代甲酯接触合成TD以及柱分离法，结晶法和成盐法等提纯TD的方法。

3)TD油状物的固化方法，包括将TD油状物转化成结晶状态的TD、TD的无定型固化物、固体状态的TD盐以及TD的环糊精包合物。

4)含有TD以及TD衍生物的稳定的组合物及制备方法。